Sindrome da delezione 22q11.2: impatto delle nuove acquisizioni sulla gestione clinica dei pazienti

Rossella Capolino, Maria Cristina Digilio*, Bruno Marino.

Cardiologia Pediatrica Università degli Studi di Roma “La Sapienza” Viale Regina Elena 324, Roma Tel 06-49979210 e-mail: [email protected]

*Genetica Medica Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù”, Roma Piazza S. Onofrio 4, Roma Tel 06-68592227 e-mail: [email protected]

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Negli ultimi anni sono significativamente aumentate le conoscenze sulle basi biologiche delle cardiopatie congenite ed il più importante risultato nella comprensione delle cause di queste malformazioni, dopo la scoperta della trisomia 21, è stata la scoperta della delezione 22q11.2 che è la più frequente delezione cromosomica nell’uomo ed è la causa delle malformazioni multiorgano conosciute sotto l’eponimo di Sindrome di DiGeorge. La delezione 22q11.2 è stata riscontrata nella maggioranza dei pazienti con Sindrome di DiGeorge (OMIM 188400), con Sindrome Velocardiofaciale di Shprintzen (OMIM 192430), con la Conotruncal Anomaly Face Syndrome (OMIM 188400), e in alcuni pazienti con Sindrome cardiofaciale di Cayler (OMIM 125520) e con Opitz G/BBB syndrome (OMIM 145410). Queste evidenze genetiche hanno determinato l’accorpamento di queste sindromi in un unico quadro con espressività clinica altamente variabile. Si possono quindi ora considerare questi quadri malformativi, che in passato venivano descritti come sindromi differenti fra loro, come facenti parte di una unica sindrome che attualmente è denominata “Sindrome da delezione 22q11”. Studi molecolari hanno permesso di identificare una regione cromosomica minima per la sindrome e nonostante si conoscano i geni candidati della regione critica, non vi è ancora certezza su quale sia il gene o i geni che determinano la cardiopatia, né sono ancora definitivamente chiariti i meccanismi patogenetici.

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Definizione La Sindrome da delezione 22q11.2 comprende, in varia associazione, ipoplasia del timo e difetti dell’immunità cellulare, ipocalcemia neonatale e ipoplasia delle paratiroidi, cardiopatia congenita (in particolare difetti di tipo troncoconale), dismorfismi facciali, insufficienza velofaringea e disturbi del linguaggio. L’espressività clinica della delezione è estremamente variabile e lo spettro fenotipico può estendersi da quadri clinici molto sfumati a forme molto severe, in qualche caso letali in rapporto alla gravità della cardiopatia e alle malformazioni associate. La sua frequenza è stimata in circa 1:4000 nati vivi e nel 15-20% dei casi è trasmessa dai genitori (1, 2). La variabilità espressiva della sindrome può essere in parte responsabile della difficoltà nell’identificazione dei casi familiari, pertanto è necessario eseguire l’analisi citogenetica molecolare anche nei genitori prima di poter concludere che un paziente affetto rappresenta una nuova mutazione.

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Cenni storici Nel 1965 il Dr Angelo DiGeorge, alla riunione dell’American Society for Pediatric Research, descrisse un gruppo di bambini che presentavano assenza congenita del timo e delle paratiroidi e deficit dell’immunità cellulare ed ipotizzò che l’alterazione di sviluppo di queste strutture potesse essere

detrminata

da

un

comune

meccanismo

disembriogenetico

successivamente identificato come un difetto dello sviluppo della 3^ e 4^ tasca faringea (3). Dopo ulteriori segnalazioni, l’associazione di ipoparatiroidismo congenito, aplasia timica e cardiopatia congenita venne riconosciuta come Sindrome di DiGeorge nonostante che l’aplasia timica era stata descritta per la prima volta da Hurrington nel 1929 (4), la sua associazione con l’ipoparatiroidismo congenito da Lobdel nel 1959 (5) e quella con le cardiopatie congenite da Cameron nel 1965 (6). Nel 1972 Lischner (7), riconobbe la variabilità fenotipica di questa condizione clinica, e quindi propose di suddividere la Sindrome di DiGeorge in tre categorie: 1) la sindrome della 3^ e 4^ tasca faringea che includeva ipoplasia o assenza del timo e/o delle ghiandole paratiroidi accompagnato da altre malformazioni congenite, in particolare cardiopatie, anomalie dei grossi vasi e dismorfismi facciali

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2) la sindrome di DiGeorge completa in cui non c’era evidenza di tessuto timico, nemmeno in posizione ectopica 3) la sindrome di DiGeorge parziale che comprendeva quei casi con ipoplasia timica o deficit dell’immunità cellulare. Questa classificazione mantiene un valore storico ma non è attualmente utilizzata. L’associazione della Sindrome di DiGeorge con le cardiopatie congenite, in particolare anomalie dei grossi vasi, fu successivamente ben documentata (8-10), ma di grande importanza fu lo studio retrospettivo di Conley e coll. che diede particolare risalto all’associazione della sindrome con i difetti cardiaci di tipo troncoconale (11). Tutti i pazienti della serie di Conley avevano anomalie cardiovascolari e nel 60% dei casi la cardiopatia era il sintomo di esordio; il 60 % dei pazienti presentava inoltre dismorfismi facciali e 4 avevano labio o palato-schisi o ugola bifida. L’associazione di difetti cardiaci specifici fu confermata da altri ricercatori (12) e più tardi van Mierop e Kutsche (13) aggiunsero alla lista dei difetti troncoconali anche la tetralogia di Fallot. Le prime osservazioni di casi familiari di Sindrome di DiGeorge incoraggiarono la ricerca per una causa genetica di questa sindrome. Nel 1981 De la Chapelle e coll. (14) descrissero una famiglia nella quale quattro figli erano affetti dalla sindrome ed erano portatori di una traslocazione cromosomica sbilanciata risultante in una parziale trisomia del cromosoma 5

20 e una monosomia per la regione 22pter -->q11. De la Chapelle e coll. menzionarono la segnalazione precedentemente fatta da Rosenthal e coll. (15) nel 1972 di un paziente con completa monosomia 22 e Sindrome di DiGeorge ed ipotizzarono che l’emizigosi del braccio lungo del cromosoma 22 poteva essere la causa della Sindrome di DiGeorge. Kelley e coll. (16) confermarono l’associazione della Sindrome di DiGeorge con la parziale monosomia del cromosoma 22, in seguito all’osservazione di altri 3 pazienti con traslocazioni coinvolgenti il cromosoma 22 che causavano la monosomia della regione 22pter-->q11. Greenberg e coll (17) furono però i primi a riportare una delezione interstiziale nella regione 22q11.21-q11.23 in un paziente con Sindrome di DiGeorge. Altre segnalazioni (18-22) confermarono successivamente l’importanza della monosomia 22q11 nell’eziologia della Sindrome di DiGeorge tuttavia soltanto con la disponibilità di sonde molecolari è stato possibile fornire a queste osservazioni una solida base eziologica. In Italia la prima diagnosi genetica definitiva è stata riportata nel 1989 dal nostro gruppo (23). L’introduzione dell’uso della FISH ha permeso di dimostrare che il 95% dei pz con Sindrome di DiGeorge ha una microdelezione nella regione 22q11.2 (20, 2426). Dal versante degli studi fenotipici è importante ricordare che nel 1976 Kinouchi e coll. (27) e nel 1978 Shprintzen e coll. (28) descrissero due nuove sindromi caratterizzate da cardiopatia congenita, dismorfismi facciali, 6

insufficienza velofaringea o palatoschisi e difficoltà del linguaggio. Queste sindromi vennero considerate per alcuni anni come entità distinte, la Conotruncal Anomaly Face Syndrome (degli autori giapponesi) e la Sindrome Velocardiofaciale (degli autori americani). L’osservazione però che la cardiopatia troncoconale era il difetto cardiaco più comunemente riscontrato come nella Sindrome di DiGeorge ha portato ad estendere lo studio molecolare per la ricerca dell’emizigosi 22q11 anche a questi quadri sindromici. Utilizzando la FISH è stato pertanto confermato che anche questi due quadri clinici sono determinati da una microdelezione nella regione 22q11. Questa scoperta ha indotto a raccogliere queste sindromi in un unico gruppo definito con l’acronimo CATCH 22 (29, 30) per la presenza di Cardiac defect, Abnormal face, Thimic hypoplasia/T cell deficit, Cleft palate/palatal dysfunction, Hypocalcemia, con delezione del cromosoma 22. Anche se in tale definizione sono incluse tutte le condizioni che possono essere ricondotte alla delezione 22q11 attualmente molti ricercatori preferiscono invece usare la denominazione di Sindrome di DiGeorge/Velocardiofaciale, che fa riferimento ai nomi storici, o la denominazione di Sindrome da delezione 22q11, enfatizzando l’estrema variabilità fenotipica.

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Genetica Il fenotipo associato con la delezione 22q11 è altamente variabile ma la maggior parte dei pazienti hanno una delezione di lunghezza simile che misura circa 2 megabasi. Le sequenze ripetute a bassa frequenza nella parte terminale della regione comunemente deleta possono essere responsabili per la dimensione della delezione e spiegano l’instabilità di questa regione cromosomica (31). Molti autori hanno riportato l’assenza di correlazione tra la severità delle manifestazioni cliniche e la grandezza della delezione; sono stati riportati numerosi casi familiari nei quali, nonostante i membri affetti erano portatori della stessa delezione, mostravano un fenotipo estremamente variabile. Studi molecolari hanno permesso di definire la più piccola regione, definita regione critica, che determina la sindrome. Sono stati mappati circa 25-30 geni nella regione critica e diversi sono stati implicati nella patogenesi della sindrome. Un primo candidato è stato TUPLE1 (32), più tardi rinominato HIRA; questo gene ha un ruolo nello sviluppo della regione troncoconale del cuore. Nel 1997 il nostro gruppo di ricerca (33) ha isolato il gene UFD1L. Studi sull’omologo di UFD1L nel topo hanno mostrato un alto livello di espressione del gene durante l’embriogenesi nella migrazione delle cellule delle creste neurali e, in particolare, in tessuti correlati con alcuni segni clinici della sindrome da delezione 22q11. Le caratteristiche funzionali di 8

questo gene potrebbero essere implicate nella patogenesi delle cardiopatie troncoconali. (33, 34). Più recentemente gli studi si sono concentrati sul gene TBX1 che codifica per un fattore di trascrizione che controlla l’attivazione di una serie di altri geni durante lo sviluppo, responsabile dei principali sintomi della malattia. Il topo omozigote per una delezione del gene TBX1 manifesta il fenotipo completo della sindrome da delezione 22q11 (35). Anche Lindsay e coll (36) in esperimenti paralleli hanno dimostrato il ruolo cardine del TBX1 usando un approccio con il topo transgenico. Inoltre, nel corso del 2002, è stato evidenziato il ruolo del fattore di crescita dei fibroblasti Fgf8 nell’interagire con TBX1 per la patogenesi delle cardiopatie in questa sindrome (37). Rimane comunque ancora poco chiaro se più geni devono essere aploinsufficienti per determinare il fenotipo clinico o se un singolo gene è predominante.

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Patogenesi Le ricerche sullo sviluppo embrionale, hanno dimostrato che le cellule della terza e quarta tasca branchiale e delle creste neurali, i cui difetti sono correlati con la Sindrome da delezione 22q11 danno origine a numerose strutture comprese quelle cardiache. Si è infatti indagata la patogenesi della sindrome da delezione 22q11 e dell’associazione delle malformazioni cardiovascolari e dei difetti timici quando studi sperimentali hanno dimostrato che queste anomalie potevano essere riprodotte interferendo, in particolari fasi dello sviluppo embrionale, con la proliferazione e la migrazione delle cellule delle creste neurali. Queste ultime sono strutture presenti fugacemente nel corso dello sviluppo embrionale, in quanto le cellule costituenti migrano precocemente in aree embrionali distanti, dove si differenziano in altri tipi cellulari. Nell’ambito delle creste neurali sono state distinte due regioni principali, quella craniale, definita “cardiogenica”, che va dal mesencefalo al V somite, e quella del tronco, definita “neurogenica”, che va dal quinto somite all’estremo caudale dell’embrione e le cui cellule vanno a formare il sistema nervoso autonomo, i plessi nervosi tissutali e il sistema neuroendocrino. Le cellule originanti dalle creste neurali craniali si localizzano a livello della III, IV e VI tasca faringea, migrando poi ulteriormente per concorrere alla formazione del setto interventricolare di efflusso, del setto aortico-polmonare e degli archi aortici dal cui modellamento originano successivamente il definitivo arco aortico e i vasi 10

epiaortici. Tale rilievo è stato in seguito confermato da esperimenti sul pollo di ablazione selettiva delle creste neurali “cardiogeniche” in fase premigratoria che hanno permesso la sistematica riproduzione di malformazioni cardiache e dei grandi vasi. Inoltre l’ablazione sperimentale delle creste neurali si è dimostrata in grado di provocare oltre alle cardiopatie troncoconali, anche l’agenesia o ipoplasia del timo e delle paratiroidi, determinando, quindi, un quadro sperimentale sovrapponibile a quello della sindrome da delezione 22q11. Recentemente si è evidenziato il ruolo fondamentale del tessuto mesodermico anteriore all’abbozzo cardiaco. Il tratto di efflusso del cuore viene formato essenzialmente da tessuto derivante da questo mesoderma anteriore sul quale agiscono come “catalizzatrici” le cellule delle creste neurali.

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Caratteristiche cliniche Il quadro clinico della Sindrome da delezione 22q11 è estremamente eterogeneo. La gestione clinica dei pazienti con questa sindrom, visto il quadro multisistemico, richiede la collaborazione e la valutazione periodica di diversi specialisti tra cui il genetista, il cardiologo, l’endocrinologo, il neurologo, l’otorinolaringoiatra, il chirurgo plastico, l’immunologo, lo psichiatra, il pediatra ed eventualmente altri specialisti. Caratteristiche facciali Nel neonato e nel bambino molto piccolo le caratteristiche facciali possono essere molto sfumate e nella maggior parte dei casi la diagnosi viene sospettata per la presenza di altre anomali cliniche tipiche della sindrome. In accordo con l’estrema variabilità della sindrome i dismorfismi facciali appaiono essere una caratteristica costante. Le stigmate facciali consistono in: viso allungato, naso con radice allargata, di forma tubulare, con punta bulbosa e ali ipoplasiche, rime palpebrali strette e rivolte verso l’alto, bocca piccola e tenuta prevalentemente aperta (“a carpa”), filtro allungato, padiglioni auricolari con impianto basso, estroflessi, piccoli e con lievi note dismorfiche. E’ frequente la micrognazia da dislocazione posteriore dell’articolazione temporo-mandibolare e l’ipoplasia del DAOM (depressor anguli oris musculi) (27, 28, 38). Le dita delle mani sono affusolate e sottili. Il quadro fenotipico può variare con l’età sia in senso peggiorativo con alterazioni più evidenti, sia in senso migliorativo con un aspetto quasi 12

normale in età adolescenziale ed adulta. Sono abbastanza frequenti dei casi sfumati con alterazioni lievi. Anomalie del palato e della laringe Il 70% dei pazienti presenta anomalie del palato di grado variabile tra cui: insufficienza della valvola velo-faringea (35%), schisi sottomucosa (16%) o totale (11%) del palato, labio o labio-palatoschisi (2%), ugola bifida (5%) (39). L’insufficienza

della

valvola

velo-faringea

può

causare

difficoltà

nell’alimentazione nel periodo neonatale e nella prima infanzia e può successivamente conferire alla voce un timbro nasale anche per la contemporanea ipoplasia del tessuto linfatico adenoideo e tonsillare. Allo scopo di valutare la funzionalità di questa struttura è opportuno, a volte, dopo il 2° anno di vita eseguire una rinoscopia diagnostica. L’intervento di faringoplastica funzionale corregge l’insufficienza della valvola e migliora il timbro della voce nei casi in cui la riabilitazione logopedica abbia avuto un esito negativo. Anomalie cardiovascolari Le anomalie cardiovascolari sono presenti nel 75-80% dei pazienti con delezione 22q11 e rappresentano la principale causa di morbidità e mortalità (40). Nella maggior parte dei casi la cardiopatia è il sintomo d’esordio nel periodo neonatale. I difetti più comuni sono quelli troncoconali tra cui l’interruzione dell’arco aortico tipo B (14%), il tronco arterioso (9%), la 13

tetralogia di Fallot (17%), l’atresia polmonare con difetto interventricolare (10%), difetti del setto ventricolare (14%) e anomalie isolate dell’arco aortico (41). Con una frequenza molto più bassa sono state messe in evidenza anche altre cardiopatie come difetti del setto interatriale(42), coartazione dell’aorta (41), atresia della tricuspide (43), trasposizione delle grandi arterie (44), ventricolo sinistro ipoplasico (45), dotto arterioso (41), canale atrioventricolare (46). Anche queste cardiopatie pertanto dovrebbero essere incluse nello spettro delle anomalie cardiache della del22 (47). Confrontando le cardiopatie congenite dei pazienti con delezione 22q11 con quella di soggetti non sindromici è stato possibile definire un fenotipo cardiaco con caratteristiche peculiari della sindrome: in circa il 50% dei casi sono presenti anomalie cardiache addizionali come anomalie dell’arco aortico e delle arterie polmonari, il malallineamento e l’ipoplasia del setto infundibolare (48). Anomalie endocrinologiche L’endocrinopatie sono una caratteristica comune nei pazienti con delezione 22q11. L’ipocalcemia neonatale, causata dall’ipoparatiroidismo, è una delle caratteristiche principali della Sindrome di DiGeorge ma ora che lo spettro della sindrome da delezione 22q11 si è ampliato includendo anche la Sindrome Velocardiofaciale e la Conotruncal Anomaly Face Syndrome la prevalenza totale dell’ipocalcemia è difficile da determinare. In un ampio studio retrospettivo (41) è stato evidenziato che l’ipocalcemia neonatale è 14

presente nel 60-70% dei casi. I sintomi che più frequentemente si presentano nel periodo neonatale sono convulsioni ipocalcemiche, tremori o tetania. Nei bambini con severa ipoplasia delle paratiroidi l’ipocalcemia è persistente ma questa è una evenienza assai rara; nella maggior parte dei casi l’ipocalcemia è transitoria e con una aumentata introduzione di calcio con la dieta, la rimanente attività delle paratiroidi fornisce sufficiente paratormone per soddisfare la domanda metabolica. L’ipoparatiroidismo può a volte precipitare durante i periodi di aumentata richiesta metabolica, ad esempio durante interventi chirurgici (49), durante malattie acute (50) e nell’adolescenza (51). Sono stati segnalati casi di ipoparatiroidismo con inizio nell’età adolescenziale e nell’età adulta senza antecedente ipoparatiroidismo transitorio o neonatale (51-53). Tutti i pazienti con delezione 22q11 dovrebbero eseguire periodicamente il dosaggio del calcio sierico; valori normali non escludono completamente un ipoparatiroidismo parziale pertanto le famiglie dovrebbero essere informate sui sintomi dell’ipocalcemia come parestesie, crampi muscolari, tremori e rigidità. Il trattamento dell’ipocalcemia sintomatica severa, che è quasi sempre esclusiva del periodo neonatale, richiede la rapida somministrazione di calcio per via parenterale mentre l’ipocalcemia asintomatica può essere trattata con una supplementazione di calcio per via orale. 15

Sporadicamente sono stati segnalati casi di disfunzione della tiroide e nello 0,7% dei pazienti esaminati nello studio collaborativo europeo (41) è stato evidenziato un ipotiroidismo. Anomalie congenite della tiroide non sono comunque inaspettate nei pazienti con delezione 22 in quanto sia le cellule follicolari che le cellule C della tiroide derivano almeno in parte dalle cellule delle creste neurali della IV e V tasca faringea. E’ pertanto giustificato eseguire a tutti i pazienti uno screening tiroideo con il dosaggio dell’FT4 e del TSH. Anomalie immunologiche Una delle più comuni manifestazioni della Sindrome da delezione 22q11 è il deficit immunitario, anche se raramente si presenta con caratteristiche di severità clinica. L’estrema variabilità del deficit, che riguarda i linfociti T circolanti, è causato dall’ipoplasia o aplasia timica. La caratteristica più comune è un basso livello di linfociti T circolanti ed in particolare della componente dei CD4+, più raramente può essere presente un deficit funzionale delle cellule T e/o un deficit delle immunoglobuline (54). L’immunodeficienza è comunque di grado moderato e si manifesta nell’80% dei pazienti con infezioni ricorrenti e prolungate delle alte vie respiratorie e dell’orecchio medio.

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Il deficit di linfociti T può predisporre a malattie autoimmuni, che sono state segnalate nel 10% dei casi, in particolare: porpora trombocitopenica idiopatica, anemia emolitica autoimmune, enteropatie autoimmuni, artriti. Anomalie della crescita Nel 70% dei casi il peso neonatale è inferiore al 50° percentile e in un terzo di essi è inferiore al 3° percentile, indipendentemente dalla pesenza di cardiopatia (41). Lo scarso accrescimento in peso è prevalente nel primo anno di vita; difficoltà nell’alimentazione sono comuni nei bambini con delezione 22q11 e sembrano essere principalmente dovute a dismotilità nell’area faringoesofagea, la quale deriva dalla III e IV tasca faringea coinvolte nella patogenesi della sindrome. Sembra che la presenza di cardiopatia e la schisi del palato non abbiano comunque un impatto importante nel modello globale di crescita (55). La crescita in peso migliora con il tempo portando a volte addirittura al sovrappeso e all’obesità nell’adolescenza. Pazienti adolescenti con un più alto grado di ritardo mentale sono più suscettibili all’obesità, probabilmente perchè i pazienti con ritardo mentale sono spesso sedentari e hanno tendenza a mangiare di più. La bassa statura è una caratteristica comune nei bambini con delezione 22q11 ma è da attribuire ad un ritardo costituzionale di crescita in quanto

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solo il 10% dei pazienti adulti risulta essere al di sotto del normale range (55). Deficit dell’ormone della crescita e stato descritto in letteratura solo in 4 pazienti (56). Anomalie dello sviluppo neuropsicologico I bambini con sindrome da delezione 22q11 presentano, nella maggior parte dei casi, un ritardo nelle acquisizioni motorie, in parte legato all’ipotonia muscolare presente nel 50% dei pazienti. Un ritardo del linguaggio è presente in gran parte dei pazienti con la sindrome: l’ampio range di deficit comprende un ritardo nell’inizio del linguaggio, difetti della fonazione che possono persistere anche nell’età scolare, voce nasale correlata alle anomalie del palato. Il ritardo dello sviluppo è indipendente dalla presenza di cardiopatia, dalla eventuale palatoschisi o dall’ipotonia e sembra una caratteristica specifica della sindrome (57). I disturbi della comunicazione persistono nel tempo, pertanto una precoce identificazione e un intervento riabilitativo tempestivo sono cruciali per aumentare le capacità comunicative di questi bambini. I pazienti con delezione 22q11 mostrano un distinto e complesso modello di performance neuropsicologiche: è frequente un deficit nell’area della processazione non verbale, nelle abilità visuo-spaziali, della memoria verbale complessa, dell’attenzione, della memoria visuo-spaziale e della 18

matematica. E’ stato ipotizzato che la base anatomica di questi deficit sia una riduzione del volume della regione dei lobi parietale ed occipitale evidenziato con immagini di risonanza magnetica in soggetti con delezione 22q11 (58). Molti studi inoltre hanno riportato una aumentata incidenza di malattie psichiatriche (10-20%), come schizofrenia e disordini bipolari in adolescenti ed adulti con delezione 22q11 (59). Non è ancora chiaro quali siano i fattori di rischio per l’eventuale insorgenza di disturbi psichiatrici ma molti autori hanno comunque indirizzato le proprie ricerche su un eventuale gene presente nella regione critica che possa determinare tale predisposizione. Anomalie associate Lo spettro clinico della sindrome si è andato progressivamente ampliando. Nel 36% dei casi sono state descritte anomalie renali e tra queste: agenesia renale, rene displastico o multicistico, anomalie ostruttive, reflusso vescicoureterale, nefrocalcinosi (39, 41). Nell’8% dei maschi è presente criptorchidismo. Nel 17 % dei pazienti sono state invece riportate anomalie scheletriche tra cui anomalie vertebrali (vertebre a farfalla, emivertebre e schisi coronale), coste soprannumerarie, piede torto, anomalie degli arti superiori ed inferiori che includono polidattilia pre e post-assiale (39, 41).

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Diagnosi La diagnosi è primitivamente clinica, basata sui segni maggiormente evocatori della sindrome come la cardiopatia troncoconale, l’ipocalcemia neonatale, l’aplasia del timo e i dismorfismi facciali. Il sospetto clinico deve essere confermato con l’analisi di citogenetica molecolare (FISH) che dimostra la microdelezione nella regione 22q11. Sebbene il quadro clinico sia conseguenza dell’emizigosi di circa una ventina di geni che mappano nella regione critica, non è possibile stabilire una correlazione precisa tra il genotipo ed il fenotipo, per cui a delezioni più piccole non corrispondono necessariamente quadri clinici più lievi. La presenza della delezione induce ad estendere l’analisi citogenetica molecolare anche nei genitori essendo il 15-20% dei casi a ricorrenza familiare. La delezione 22 si comporta come una mutazione autosomica dominante con espressività variabile E’ possibile eseguire la diagnosi prenatale eseguendo la FISH per il cromosoma 22 su cromosomi in metafasi da colture di cellule prelevate mediante amniocentesi o prelievo dei villi coriali. Le attuali indicazioni ad eseguire un test di diagnosi prenatale sono: - un precedente figlio con delezione 22q11 - un genitore affetto da delezione 22q11 - il rilevamento in utero di un feto con cardiopatia troncoconale (60).

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Il rischio per i genitori sani di avere un’altro figlio affetto è presumibilmente molto basso ma il test di diagnosi prenatale deve essere offerto per il rischio, comunque raro, di un mosaicismo germinale. Il mosaicismo germinale per delezioni interstiziali è stato riportato per diverse malattie genetiche, inclusa la delezione 22q11. Genitori affetti e pazienti affetti hanno il rischio del 50%, per ciascuna gravidanza, di trasmettere la delezione ai loro figli. Siccome la delezione è stata vista essere una delle più frequenti cause di cardiopatie troncoconali, la diagnosi prenatale con analisi di citogenetica molecolare per il cromosoma 22 dovrebbe essere consigliato quando tale cardiopatia viene diagnosticata in utero mediante ecocardiografia fetale. Questo è particolarmente utile per le cardiopatie con una alta frequenza nella delezione come l’interruzione dell’arco aortico e il tronco arterioso; la delezione è meno comunemente trovata in feti con tetralogia di Fallot (solo nel 15% dei pazienti con tale cardiopatia è stata rilevata la delzione). Il riconoscimento di anomalie associate, inclusa la schisi del palato, il polidramnios, anomalie renali e scheletriche possono aumentare il sospetto di delezione 22q11 in un feto con cardiopatia troncoconale. Sebbene le anomali del palato sono una caratteristica comune nella sindrome da delezione 22q11 e possono essere diagnosticate in utero con l’ecografia, la delelzione 22 non è stata trovata essere la causa delle palatoschisi non

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sindromiche, per tale motivo la diagnosi prenatale non è consigliata in assenza di altri segni evocatori della sindrome.

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