Addison Hastalığı

PRİMER ADRENAL YETMEZLİK (ADDİSON HASTALIĞI) Dr.Fatih Atik Kasım 2014

•

Kronik primer adrenal yetmezlik (Addison Hastalığı) ilk kez 1855 yılında Thomas Addison tarafından tarif edilmiştir. • Hastalığın yaygınlığı batı ülkelerinde milyonda 35-144 olarak bildirilmektedir. • Thomas Addison hastalığı tarif ettiğinde en sık neden tüberküloz iken, günümüzde otoimmünite hastalığın en sık nedenidir.

• Otoimmün adrenal yetmezlikte, hem humoral hem de hücre aracılı immün mekanizmalar ile adrenal korteks harabiyeti görülmektedir. • İmmün mekanizma çoğu kez adrenal bezlerle birlikte diğer endokrin bezlere de karşı aktive olur (poliglandüler otoimmün sendromlar) • Bununla birlikte, başka bir otoimmün hastalığı bulunan kişilerde adrenal yetmezlik nadir görülür.

•

İnfeksiyöz nedenler içinde tüberküloz hala gelişmekte olan ve az gelişmiş ülkelerde önemini korumaktadır. • Yaygın tüberküloz saptanan vakaların %10’ unda adrenal yetmezlik gelişebilir.Bu hastaların %50’ sinde direk grafilerde, sürrenal bölgede kalsifikasyonlar görülebilir. • Tüberküloza bağlı gelişen adrenal yetmezlikte, sürrenal bezler adrenal BT ve MR’ da büyük ve kalsifiye görülür.

• Otoimmün • - Sporodik • - Otoimmün poliglandüler sendrom tip 1(OPS tip1, MEDAC sendromu): Addison hastalığı, hipoparatiroidizm, mukok・ütanöz kandidiazis, primer gonadal yetmezlik, malabsorbsiyon • - Otoimmün poliglandüler sendrom tip 2 (OPS tip 2, Schmidt sendromu): Addison hastalığı otoimmün tiroid hastalıkları, primer gonodal yetmezlik, hipoparatiroidizm, tip 1 diabetes mellitus • İnfeksiyonlar • - Tüberküloz • - Yaygın mantar enfeksiyonları • - HIV • - Sifilis

• Metastatik tümörler (Akciğer, meme, gastrointestinal, vb.) • Bilateral adrenal kanama (meningokoksemik sepsis, anti-koagulan kullanımı) • İlaçlar ; aminoglutatamide, etomidate, ketakonazol, metyropone, mitotone) rifampin, flukanazole, fenitoin, barbituratlar (adrenal rezervi kısıtlı kişilerde) • İnfiltratif hastalıklar (amiloidoz, sarkoidoz) • Adrenolökodistrofi • ACTH direnç sendromları • Konjenital adrenal hipoplazi • Bilateral adrenalektomi • İntraadrenal kanama ( Waterhause Fredericson Sendromu )

• TANI • Primer adrenal yetmezliğin en sık nedeni olan otoimmün adrenal yetmezlikte tablo yıllar içinde yavaş ilerlemektedir.Adrenal antikorları pozitif ancak adrenal yetmezlik bulgusu olmayan hastalar 3-5 yıl süreyle izlendiğinde, adrenal yetmezliğe gidişte 4 dönem olduğu gözlenmiştir.

• Dönem 1: Yüsek renin aktivitesi ve normal veya düşük aldosteron • Dönem 2: ACTH uyarısına bozulmuş kortizol yanıtı • Dönem 3: Normal serum kortizol düzeyi ile birlikte artmış sabah ACTH düzeyi • Dönem 4: Düşük sabah kortizolu ve aşikar adrenal yetmezlik

Tanıda kullanılabilecek laboratuar testleri: • 1. Serum kortizol düzeyi: Sağlıklı kişilerde sabah serum kortizol düzeyi genellikle 10–20 μg/dl düzeyindedir. Sabah kortizol düzeyinin 3 μg/dl’ nin altında bulunması adrenal yetmezliği kuvvetle düşündürür ancak tek başına tanı koydurucu değildir. Sabah kortizolünün 18–20 μg/ dl (500–550 nmol/L) üzerinde bulunması hastada yüksek CBG düzeylerine yol açabilecek bir durum (oral kontraseptiv kullanımı vb) yoksa tanıdan uzaklaştırır.

•

2. ACTH uyarı testi: Adrenal yetmezlik düşünülen her hastada, bazal kortizol seviyesi 20 μg/dl・üzerinde saptanmadığı sürece, uygulanması gereken bir testtir. Sentetik ACTH (cosyntropin) 250 μg şeklinde IV veya IM olarak uygulandıktan sonra, 30 ve 60. dakikalarda kan kortizol düzeyi ölçülür. Zirve kortizol düzeyi, 1820 μg/dl üzerinde saptanırsa primer adrenal yetmezlik tanısı dışlanır. Testin 1 μg ACTH ile uygulanmasının, özellikle kısmi adrenal yetmezliğin tanısında daha üstün olduğuna dair çalışmalar vardır. Ancak bu dozda ticari formun olmayışı, klinik uygulamaya girmesini zorlaştırmaktadır. Bu test genellikle cok erken dönemde ACTH eksikliği düşünülen hastalarda (hipofiz cerrahisinden 1-2 hafta sonra) kullanılabilir. • ACTH tayini, genellikle primer-sekonder adrenal yetmezlik ayırıcı tanısında kullanılır.

•

3. İnsülin tolerans testi: Hipofizer-adrenal aks değerlendirilmesinde “altın standard” test olarak kabul edilmektedir. • Ancak yaşlı hastalarda, koroner kalp hastalığı veya serebrovasküer olay hikayesi bulunan kişilerde ciddi yan etkilere neden olabilir. • Test 8–10 saat açlık sonrası 0.1-0.15 U/kg insülinin IV yoldan verilmesi sonrası oluşacak hipoglisemi esnasında ölçülen serum kortizol düzeylerinin değerlendirilmesi esasına dayanır. • Hipoglisemi esnasında kortizol düzeylerinin 18–20 μg/dl üzerine çıkması beklenir.

Ayırıcı Tanı • • • • •

Tanı ve tedavi açısından primer, sekonder ve tersiyer adrenal yetmezliğin ayırıcı tanılarının yapılması önemlidir. Klinik olarak sekonder ve tersiyer yetmezlikte hiperpigmentasyon görülmez. Hipotansiyon daha az belirgindir, dehidratasyon görülmez. Bazal plasma ACTH seviyeleri bu ayrımda önemli yer tutar. ACTH düzeyi daima serum kortizol seviyeleri ile birlikte değerlendirilmelidir.

Klinik Seyir • Kronik primer adrenal yetmezlik tanısı alan hastalarda glukokortikoid,mineralokortikoid ve androjen hormonların eksikliğine bağlı çeşitli belirti ve bulgular gelişir.

• •

• •

• •

Hastaların hemen tümünde kronik yorgunluk, halsizlik, isteksizlik, iştahsızlık ve kilo kaybı gibi özgün olmayan belirtiler mevcuttur. Bulantı, mide-bağırsak sistemiyle ilgili en sık rastlanan belirtidir. Bazı hastalarda kusma ve karın ağrısı da gözlenebilir. Kilo kaybı iştahsızlığa bağlıdır ancak sıvı kaybının da katkısı vardır. Birçok hastada kan basıncı düşüktür ancak bazılarında sadecepostural hipotansiyon saptanır. Hipotansiyon çoğunlukla aldosteron eksikliğine bağlıdır.

• Hiponatremi hastaların %85–90’ nında saptanır. Hiponatremi, minerolokortikoid eksikliğine bağlı Na ve sıvı kaybı ile, glukortikoid eksikliğine bağlı olarak gelişen artmış vasopressin salgılanmasına bağlıdır. • Bazı hastalarda aşırı tuz yeme isteği belirgindir. • Hastaların %60–65’ inde ise hafif bir hiperkloremik asidoz ile birlikte hiperkalemi saptanır. • Hipoglisemi genellikle uzun açlık dönemlerinden sonra görülür. • Erişkinlerde enfeksiyon, ateş veya alkol alımı gibi kolaylaştırıcı bir etken olmaksızın hipoglisemi nadiren görülür.

• Hiperpigmentasyon kronik primer adrenal yetmezlikli hastaların hemen tümünde saptanan karakteristik bir fizik muayene bulgusudur. • Ciltte melanin artışına bağlıdır. En sık güneşe maruz kalan bögelerde (yüz, boyun, ellerin arka yüzleri) ve sürtümeye maruz kalan bögelerde (dirsekler, dizler, bel ve omuzlar) saptanır. • Ayrıca dudakların iç yüzlerinde ve bukkal mukozada da hiperpigmente alanlar saptanır. • Bunun dışında ariola, perineum, aksilla ve umbilikus bölgeleride pigmentasyonun belirgin olduğu alanlardır.

• Özellikle kadın hastalarda androjen eksikliğine bağlı koltuk altı ve pubik kıllarda dökülme ve libido kaybı görülür. • Erkeklerde androjen üretimi esas olarak testislerde gerçekleştiğinden bu belirtiler belirgin değildir. • Yaygın miyalji ve artralji sık rastlanan bir bulgudur. • Erkek hastalarda auriküler kartilaj kalsifikasyonu görülebilir. • Hastaların pek çoğunda unutkanlık, depresyon ve psikoz gibi psikiyatrik belirtiler saptanır. • Otoimmün nedenli adrenal yetmezlikli hastaların %10-20’ sinde vitiligo görülebilir.

Tedavi • Tedavide yaklaşım, eksik olan glukokortikoid, mineralokortikoid ve gerekirse androjenleri yerine koymaktır.Primer AKY tedavisinde ideal bir glukokortikoid tedavisi; • endojen kortizol ritmini taklit edebilmeli, • metabolizması esnasında, bireyler arası değişkenlik az olmalı • kolay doz ayarlaması yapılabilmeli • yan etkileri mümkün olduğunca az olmalıdır

• Kısa etkili (hidrokortizon) ve uzun etkili (prednizolon, dekzametazon) glukokortikoid replasmantedavilerinin başa baş karşılaştırmalı çalışmaları ne yazık ki yoktur. Genellikle 2-3 doza bölünmüş halde kısa etkili glukokortikoid (hidrokortizon) tedavide tercih edilir. • Normal bir kişide ortalama kortizol salınımı 2.714 mg/m2/gündür. Günlük ortalama 10-12mg/m2 dozları yeterlidir. Günlük doz ikiye bölünüyor ise, toplam dozun 2/3’ü sabah uyanınca 1/3’i ise öğleden sonra uygulanır • Uzun etkili steroidler tercih ediliyorsa, hastalar genellikle günlük 2.5-7.5 mg prednizon veya 0.25-0.75 mg dekzametazona ihtiyaç duyarlar. • Glukokortikoidlerin, osteoporoz gibi yan etkilerini engellemek için mümkün olan en düşük doz tercih edilmelidir.

• Doz ayarının ACTH veya idrar serbest kortizolüne bakılarak yapılması önerilmez.Bununla birlikte düşüknormal ACTH seviyeleri aşırı replasmanı işaret edebilir. • Doz ayarlamasında klinik belirtiler büyük önem taşır • Adrenal yetmezlik belirtilerinde düzelme olması dozun yeterli olduğunu,cushingoid bulguların oluşmaya başlaması ise aşırı dozu işaret eder • Uzun süreli tedaviyle hiperpigmentasyonda azalma beklenir • Yerine koyma tedavisi esnasında araya giren üst solunum yolu enfeksiyonu, gastro-enterit gibi hafif hastalıklarda kullanılan glukokortikoid dozu 2-3 misline çıkılmalıdır. Ancak ciddi enfeksiyonlar veya ameliyatlar esnasında doz 10 misline kadar artırılır ve paranteral tedaviye geçilir.

• Mineralokortikoid replasmanında genellikle sentetik bir mineralokortikoid olan fludrokortizon 0.05-0.2 mg/gün dozunda kullanılır. Aşırı terleme nedeniyle su ve tuz kaybının olduğu yaz aylarında mineralokortikoid dozunu artırmak gerekebilir. Tedavi etkinliği, postural hipotansiyon bulgularının olmaması, ayakta ve yatarak ölçülen kan basınçlarının normal seviyede bulunması, serum K düzeylerinin normal sınırlarda olması ile değerlendirilir

Akut adrenal kriz tedavi yaklaşımı •

Akut adrenal kriz en sık primer adrenal yetmezlikte görülmesine rağmen, sekonder veya tersiyer adrenal yetmezlikde de oluşabilir. • Primer adrenal yetmezlikte oluştuğunda tabloya sıvı açığı ve hipotansiyon hakimdir. • Hayatı tehdit edici ve acil tedavi gerektiren bir durumdur. • Tanıdan şüphe edildiğinde doğrulama testlerinin sonuçları beklenilmeden tedaviye başlanılmalıdır.

• Tedavi algoritması aşağıdaki şekilde yapılmalıdır. Sıvı tedavisi, glukortikoid tedavi ve krizi tetikleyen durumların tedavisine aynı anda başlanılmalıdır. • 1. Damar yolu açılmalıdır. • 2. Serum elektrolitleri, glukoz, bazal plazma kortizol ve ACTH ölçümü için kan alınır. • 3. Sıvı tedavisi: 2-3 lt izotonik saline sol・yonu hızla infüze edilir (2-6 saat). Bu esnada hemodinamik parametreler, idrar çıkışı ve serum elektrolitleri yakın takip edilmelidir. Tabloya hipoglisemi eşlik ediyorsa izotonik ile birlikte %5 Dekstroz solüsyonları da verilebilir. Hipotonik solüsyonları kullanmaktan kaçınmak gerekir. Sıvı tedavisine hastanın genel durumuna göre 24-48 saat devam edilir.

• Daha önce adrenal yetmezlik tansı almamış hastalarda serum kortizol düzeyini etkilemediği için IV dekzametozan(dex.) tercih edilebilir. 4 mg Dex. IV olarak 1-5 dk. İçinde infüze edilir. Doz 12 saat arayla tekrar edilir. Tedavide hidrokortizon 100 mg IV olarak da tercih edilebilir, doz 6 saat arayla tekrar edilir. Bu dozlarda her iki glukortikoidin de yeterince mineralokortikoid aktivitesi vardır. Ancak daha önce bilinen adrenal yetmezliği bulunan ve serum K düzeyi>6meq/L olan hastalarda, daha etkin bir mineralokortikoid aktivite sağlayan hidrokortizon tercih edilebilir.

• Hastanın genel durumu düzeliyorsa, verilen doz her gün %50 azaltılarak, oral replasman tedavisine geçilene kadar devam edilir. • Sıvı tedavisi kesildiğinde veya glukortikoid dozu azatlığında mineralokortikoid replasman tedavisine başlanılmalıdır. • • Krizi tetikleyen durumlar (bakteriyal infeksiyon, viral gastroenterit vb.) uygun şekilde tedavi edilmelidir