Amenorrea secondaria

Lezione 17 novembre 2005

Asse ipofisi-gonade maschile . Fisiologia . Pubertà . Effetti biologici degli androgeni . Cenni su critporchidismo, ginecomastia,varicocele . Adropausa ? . Il laboratorio in andrologia . Ipogonadismo primitivo e secondario

Fisiologia dello differenziazione sessuale maschile

 sesso genetico (46,XY)  la presenza dell’Y induce la differenziazione della gonade primordiale in testicolo  SRY, HY, SOX9, DAX-1  la produzione di testosterone induce lo sviluppo dei genitali in senso maschile  la produzione di MIS (Mullerian inhibiting substance) determina la apoptosi delle strutture mulleriane

La differenziazione in senso maschile richiede elevati livelli di testosterone già in età fetale e neonatale e la piena funzione di AR e 5-reduttasi

La incompleta discesa della gonade maschile si definisce critporchidismo

 3-4% dei nati a termine  la frequenza del criptorchidismo nell’adulto è dell’1%  la correzione precoce è indispensabile

Pubertà

 nel periodo pre-puberale gonadotropine (< 1 mIU/ml) e testosterone (< 30 ng/dl) sono bassi  l’aumento notturno di LH è il primo segno di avvento della pubertà  l’aumento del testosterone in ètà puberale segue l’aumento dell’LH  lo “spermiarca” è un evento più tardivo

Il volume della gonade è direttamente correlato alla potenzialità attuale dell’epitelio germinale del tubulo seminifero

Una normale secrezione di FSH è richiesta per la spermatogenesi ma sono anche richiesti elevati livelli di testosterone intra-gonadico

Androgen binding protein (APB)

Testosterone - vn adulto 3.5-10 ng/ml

Il fenomeno di aromatizzazione del testosterone in estrogeni si correla alla ginecomastia puberale in genere reversibile

Principali effetti biologici degli androgeni

Pubertà

Età adulta

 modifiche dei genitali esterni  modifiche apparato pilifero  aumento sudorazione  scatto di crescita puberale  aumento di volume prostata  modifiche del laringe  aumento della massa muscolare  bilancio azotato positivo  sviluppo della libido  comparsa di aggressività

 mantenimento del pelo terminale  alopecia androgenica  mantenimento massa ossea  mantenimento massa muscolare  mantenimento spermatogenesi  libido e potenza  iperplasia prostatica  stimolazione eritropoiesi  stimolazione eritropoietina  riduzione HDL - colesterolo

Valutazione andrologica

 valutazione del fenotipo  palpazione mammella  esame obiettivo scroto  valutazione del volume gonadico (orchidometro)  valutazione pene e glande  valutazione del pelo ascellare e pubico

L’adulto ha un volume testicolare medio intorno ai 13-18 ml ed una peluria pubica che copre anche la faccia interna della coscia

La diversa espressione locale della 5-reduttasi spiega la genetica variabilità dello sviluppo della barba e la comparsa della alopecia androgenica

adulto

Varicocele = ectasia del sistema venoso all’interno dello scroto

 è frequente  spesso asintomatico  sottostimato  si correla con: - ridotto volume gonade - infertilità

Esiste l’andropausa? La percentuale di soggetti con bassi livelli di testosterone aumenta con l’età

L’ipogonadismo è una condizione clinica caratterizzata da ridotti livelli di testosterone (T): meritevole di trattamento è il soggetto fra i 40-70 anni, che ha un livello di T < 3.5 ng/ml, e che lamenta segni e sintomi di carenza androgenica L’ipogonadismo severo è caratterizzato da livelli di T < 2.3 ng/ml e deve essere sempre trattato indipendentemente dall’età di insorgenza

Androgen replacement therapy (ART)

L’uso del testosterone nell’anziano per ART è controverso Esiste uno stretto rapporto costo/beneficio La sostituzione è obbligatoria a comprovato ipogonadismo

Effetti negativi dell’abuso di androgeni - blocco transitorio della spermatogenesi ed infertilità - ipertrofia prostatica > carcinoma prostata - sleep-apnea - obesità viscerale - dislipidemia ed aterosclerosi - poliglobulia - epatotossicità > epatomi

Il laboratorio e la diagnostica per immagini andrologica

Valutazione ormonale (LH, FSH, testosterone, PRL, E2) Esame seminologico

Eco-doppler scrotale e funicolo Valutazione osso (*) Cariotipo (*) RM regione ipotalamo-ipofisaria (*) Olfattometria (*) [ (*) solo in casi selezionati]

Flow-chart per la diagnostica

1 ipogonadismo ipergonadotropo o primario

1

2

2 ipogonadismo ipogondotropo o secondario

1) Ipogonadismo ipogonadotropo “idiopatico” congenito  condizione eterogenea per eziologia e clinica  deficit del gene KAL-1: anomala migrazione del neurone a LHRH, anosmia (RM anomalia dei bulbi olfattori), frequente criptorchidismo E’ l’ipogonadismo ipogonadotropo “isolato” genetico più frequente (sindrome di Kallmann)  deficit del gene DAX-1: ipogonadismo associato a ipoplasia del surrene (ACTH elevato)  deficit del gene PROP-1 (fattore di trascrizione ipofisario): si associano altri deficit di funzione antero-ipofisaria  deficit del gene GPR-54 (codifica per G-protein di un recettore che dopo interazione con il ligando -metastatina- favorisce la liberazione di LHRH)

Risposta terapeutica all’LHRH pulsatile vs gonadotropine in IHH

Aspetti differenziali fra ipogonadismo ipogonadotropo e ritardo costituzionale della pubertà

Ritardo costituzionale a) b) c) d) e) f) g)

Variante dello sviluppo normale Storia familiare Altezza 90 %)  ridotti caratteri sessuali secondari (75%)  frequente ginecomastia (26-65%)  abito eunucoide (25%)  criptorchidismo (25%)  ritardo mentale (20%)

Istologia: scleroialinosi ed aree di ipertrofia delle cellule di Leydig

Terapia dell’ipogonadismo maschile  il testosterone è necessario per ripristinare libido e normale androgenizzazione  la spermatogenesi è (talora) ripristinabile con FSH ed LHRH pulsatile  deve essere evitata la somministrazione di testosterone non utile ai fini medici

Lezione 17 novembre 2005

Asse ipofisi-gonade femminile . Fisiologia . Pubertà . Effetti biologici degli estrogeni e del progesterone . Il laboratorio e gli esami strumentali . Contraccezione . Amenorrea primarie e secondarie . Esercizio fisico e funzione ipofiso-gonadica Menopausa

Fisiologia dello differenziazione sessuale femminile

 sesso genetico (46,XX)  un cromosoma X viene inattivato (cromatina sessuale o corpo di Barr)  l’assenza della Y induce la differenziazione della gonade primordiale in ovaio  le strutture Mulleriane (utero, tube 3° superiore della vagina) si sviluppano per assenza del MIS (Muller inhibiting substance)  in assenza di testosterone il seno uro-genitale si differenzia in senso femminile

alla nascita la maggior parte degli oociti è andata incontro ad apoptosi

L’unità morfo-funzionale dell’ovaio è costituito dal follicolo: - contiene l’ovocita (25-100 μm) la più grande cellula del corpo umano! - da strati di cellule (c. della granulosa c. della teca) e da fluido (25 μm – 30 mm)

Pubertà femminile

G

Ph B

Score puberale: Peluria pubica (Ph)

Score puberale: sviluppo ghiandola mammaria (B)

FSH: stimola follicologenesi e produzione di estrogeni LH: stimola luteinizzazione e produzione di progesterone

Ciclo mestruale normale

dal menarca (12-14 anni)

alla menopausa (50-54 anni)

Effetti biologici degli estrogeni  crescita cellulare

 riduzione della temperatura basale  aumento della permeabilità cellulare  accumulo di glicogeno a livello delle cellule vaginali  aumento secrezione vaginale con muco che cristallizza a foglie di felce  trasformazione proliferativa dell’endometrio

 aumento del miometrio e della sua sensibilità all’ossitocina  crescita dell’epitelio dei dotti ed alveoli del tessuto mammario  ritenzione idrica ed aumento ponderale

Effetti biologici del progesterone

 differenziazione cellulare  esfoliazione delle cellule dell’epitelio vaginale  restringimento dell’ostio vaginale e canale cervicale  muco scarso e denso che riduce la penetrazione degli spermatozoi

 trasformazione secretiva dell’endometrio  rilasciamento del miometrio  differenziazione dei dotti e dei lobuli  effetto natriuretico ed anti-edemigeno

Definizioni Ritardo di sviluppo puberale = mancata progressione della pubertà fra i 16-18 anni

Amenorrea primaria = mancata comparsa del menarca dopo i 18 anni Amenorrea secondaria = scomparsa delle mestruazioni per cause fisiologiche o patologiche Oligomenorrea, ipomenorrea, polimenorrea, ipermenorrea = alterazioni di ritmo (vn: 28±2 giorni) e quantità del flusso mestruale

Ritardo puberale considerare al momento della indagine - Situazione familiare - Stato nutrizionale - Patologie e farmaci contingenti - Razza - Trend generazionale

Amenorrea secondaria  nella donna adulta normalmente mestruata un ritardo mestruale anche di 1 settimana merita indagine di esclusione di gravidanza  nella donna con oligomenorrea una indagine è giustificata se i cicli mestruali sono meno di 9/anno  nella donna dove è esclusa una gravidanza l’assenza di flusso mestruale da oltre 3-6 mesi giustifica l’avvio di una indagine per amenorrea secondaria  nella donna in età climaterica la concomitanza di sintomi potrebbe modificare l’iter diagnostico-terapeutico Warren MP JCEM 81: 437, 1996 Am II = intervallo >3 volte la durata media del ciclo mestruale Baird DT Lancet 350, 275, 1997 Amenorrea secondaria = 6 mesi di non flusso The Pratice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Fertil Steril 82: 266, 2004 Am II = 3 mesi di non flusso

Ipogonadismo normoipogonadotropo Ipogonadismo ipergonadotropo

La prevalenza dell’amenorrea è del 3-4% (Fertil Steril, 2004)

Anche se la lista delle cause di AM II è lunga … … la maggior parte della cause è identificabile in:  sindrome dell’ovaio policistico (PCOs)  amenorrea ipotalamica (ipogonadotropa)

 iperprolattinemia (normo-ipogonadotropa)  insufficienza ovarica (ipergonadotropa)

Valutazione della paziente

 anamnesi familiare e farmacologica  valutazione clinica sviluppo mammario = azione estrogenica irsutismo e/o virilismo = azione androgen. normalità dei genitali esterni ed interni  valutazione strumentale ecografia pelvica sovra-pubica e/o TV  valutazione laboratoristica

nel 15% di donne con amenorrea primaria la valutazione dei genitali esterni evidenzia dati patologici

Esami di laboratorio e strumentali per la diagnostica della amenorrea

 dosaggio di FSH: se elevato (>30 mU/ml) espressione di “danno gonadico”  dosaggio di Estradiolo: indica l’entità della stimolazione follicolare  dosaggio di LH: se basso (25 ng/ml) possibile patologia ipofisaria associata  dosaggio di TSH: se alto (>10 mU/L) ipotiroidismo primitivo  dosaggio di Testosterone: se alto (>1 ng/ml) possibile patologia ovarica-surrenalica

Tests dinamici  LHRH (o GnRH) test (*)  MAP test, test clomifene (*)

Prove strumentali  ecografia pelvica  isteroscopia (*)  RM ipotalamo-ipofisaria  TC addome e laparoscopia (*)

Altre indagini ( *quando indicato)

 cariotipo (*)  MOC spinale  temperatura basale  ISG (*)

Crossignani PG, 1978 (modificato)

ruolo del MAP test? (Farlutal 10 mg x2 per 5 gg)

- TSH (fT4) - FSH - PRL  TSH aumentato: probabile ipotiroidismo sub-clinico – clinico; avviare LT4 considerare PRL, MAP test verosimilmente positivo, rivalutare a TSH nor.

 MAP negativo: probabile amenorrea “centrale” (ipotalamica? ipofisaria?); il valore di FSH dovrebbe essere normale, escludere una condizione di iperprolattinemia  MAP positivo: probabile PCO od amenorrea “centrale” senza marcata soppressione di asse ipofiso-gonadico  FSH elevato: probabile “ovarian failure”, MAP test in genere negativo

Amenorrea II da difetto anatomico

Considerare come evento scatenante  prolungati trattamenti estro-progestinici con ipomenorrea progressiva sempre più marcata (resistenza)

 endometriti post-partum (sinechie)  procedure operative per IVG e metrorragie disfunzionali (curettage)

Valutazione ecografica e/o isteroscopica Risposta all’estradiolo benzoato im

Amenorrea secondaria da elevati livelli di FSH

Ricordare che:  una insufficienza ovarica può manifestarsi ad ogni età  coinvolge 1-5% della popolazione  debbono essere escluse cause iatrogene di “danno ovarico”  l’accuratezza diagnostica di una sola determinazione di FSH è bassa  è sempre richiesto una valutazione del cariotipo in soggetti 4 mesi di amenorrea - due determinazioni di FSH > 40 mU/ml a distanza di > 1 mese

POF segue

Altre valutazioni diagnostiche nella POF

- autoimmunità tiroidea (positiva nel 40% di POF) - TSH - glicemia - elettroliti Terapia - (ACTH, UCF e PTH)  sostitutiva  supporto psicologico Non esistono marker di autoimunità  rhFSH ? ovarica “validati” che possano portare alla diagnosi di POF autoimmune Raramente in POF possono rimanere alcuni follicoli e la gravidanza compare

Oligo-amenorrea in Sindrome anovulatoria iperandrogenica (PC0s)

Definition and differential diagnosis  sindrome eterogenea di non facile diagnosi  la diagnosi è di esclusione rispetto ad altre cause di OLM-AM  non è richiesta per la diagnosi la presenza di cisti ovariche  la presenza di un ovaio microcistico può non essere indicativo di PCOs  l’isolata determinazione di gonadotropine ha bassa sensibilità diagnostica  la diagnosi clinica potrebbe essere formulata in assenza di un aumento di LH/FSH ratio  la diagnosi è formulabile se sono presenti segni biochimici e clinici di iperandrogenismo  obesità ed iperinsulinismo sono frequenti  l’acantosi nigricans è un marker cutaneo di iperinsulinismo  i sintomi clinici si accentuano dopo il menarca correlandosi all’aumento di peso Polycistic Ovary Syndrome Ehrmann DA, NEJM 352: 1223, 2005

Sindrome dell’ovaio policistico

 oligo-amenorrea  irsutismo  obesità  iperinsulinismo

Irsutismo = sviluppo di pelo terminale in aree androgeno dipendenti

Amenorrea “centrale” ipotalamo-ipofisaria  disturbi “funzionali” dell’unità ipotalamo ipofisaria sono    

la causa più comune di cronica anovulazione stress psicologici, modifiche del peso corporeo, malnutrizione attività fisica (“long-distance runners”) sono spesso presenti un precoce trattamento estro-progestinico può favorire l’AM II l’amenorrea ipotalamica più “severa” è quella che concomita nella condizione di “anoressia nervosa” (incidenza 15 casi per 100000 casi/anno = circa 100 volte più frequente dell’Acrom) malattie croniche possono portare ad anovulazione

l’amenorrea ipotalamica si accompagna ad una alta Probabilità di osteoporosi (Davies MC et al BMJ, 1990)

ANORESSIA NERVOSA - Autoimposta perdità di peso - Rifiuto di considerarsi magro/a - Attività fisica sproporzionata - Amenorrea

Participation in leanness sports but not training volume is associated with menstrual dysfunction: a national survey of 1276 elite athletes and controls M K Torstveit and J Sundgot-Borgen Br J Sports Med. 2005 Mar;39(3):141-7. Age at menarche was significantly (p