antikoagulanciá

MUDr. Monika Laššánová

Cvičenie č. 3 Október 2012

TROMBÓZA = INTRAVITÁLNE ZRÁŽANIE KRVI V CIEVACH ALEBO V SRDCI Aké súkoagulácie 3 základné patogénne = aktivácia v oblastiach so zníženou perfúzioutrombózy? podklady 



Výskyt potvrdenej tromboembolická choroba (TECH) - 1 -2 prípady na 1000 obyvateľov na rok Stúpa po 60 roku života

Patogenéza trombózy = (1856 r.) - Virchowov trias Najdôležitejšie faktory

aktivácia KOAGULÁCIE =  aktivita TXA2, 

aktivita antikoagulačného sys. (AT III),  hladín alebo aktivácie koagulačných f. ...

spomalenie KRVNÉHO TOKU = stáza,

cesta lietadlom, pri P strannom srdcovom zlyhaní, u paraplegikov, pri imobilizácii, gravidita, varixy, po operáciách, fraktúrach ...

poškodenie CIEVNEJ STENY – poškodením

endotelu sa  produkcia PGI2 => proagregačná aktivita = pri neo, infúziách, poškodenie pri operáciách...



Artériové tromby = biele – Trombocytové – Pevne adheruje => obturuje = periférna ischémia – Prevencia = antiagreganciá



Žilové tromby = červené – Fibrínové – fibrínový chvost – Neadheruje => putuje = embolizuje – Prevencia a liečba = antikoagulanciá



Čerstvé tromby – Odstraňujeme (trombolyzujeme) = fibrinolytiká

Príčiny vzniku TECH 

  

  

  

tepnové: ateroskleróza fajčenie hypertenzia diabetes mellitus  LDL TAG pozitívna rodinná anam. vada Ľ HAK (estrogény) polyglobúlia …



        



žilové: všeobecná chirurgia ortopedické zákroky trauma, malignity, sepsa imobilizácia kongestívne  vady nefrotický syndróm obezita varikozity postflebitický syndróm HAK (estrogény) … gravidita

Pozor rozdiel!

tromboflebitída

flebotrombóza

TROMBOFLEBITÍDA 





primárne dráždením  vzniká zápal cievnej steny  sekundárne môže vzniknúť trombóza – vzniká sivý trombus s množstvom fibroblastov  pevne adheruje k cievnej stene, väzivovo sa organizuje  embolizuje zriedkavo KO: lokálny syndróm = zapálená povrchová žila je hmatná ako tuhý povrazec, koža nad ňou je červená, teplá, výrazná bolestivosť a citlivosť, edém nie je, celkové príznaky buď žiadne alebo len subfebrílie, komplikácie: skoré – rozšírenie zápalu na hlboký žilový sys., neskoré – sek. chronická venózna choroba = postflebitický syndróm

Hlboká žilová trombóza = flebotrombóza + jej najzávažnejšia komplikácia = pľúcna embólia (PE) 

1/3 PE končí úmrtím



iba 1/3 PE je diagnostikovaná za živa





85% príčin PE je trombóza hlbokých vén DK TECH = 5-10% všetkých úmrtí v USA

FLEBOTROMBÓZA (TECH) 

  

hlboké žily DK primárne vznikne uzáver žily trombom a až sekundárne vzniká malá zápalová reakcia uvoľnený = embolus Aký jetrombus klinický obraz TECH? KO: často asymptomatický – alebo je klinika chudobná = dg. iba 30-50% – edém – je asymetrický = rozdiel viac ako 2 cm – bolesť – spontánna, palpačná, tlaková – hl. pri zvesení končatiny, kľudové kŕče, pocit pnutia – erytematózna - bledá - cyanotická – príznak prekážky v odtoku krvi z končatiny – utvorené kolaterály – ako kompenzačný mechanizmus, po niekoľkých dňoch uzáveru – celkové prejavy – málo špecifické

Klinický obraz TECH Noha:  bolesť  edém ( 1,5 cm)  pozit. palpačné manévre (Homans, Lőwenberg,...)  rozšírené povrchové kolaterály  zmeny farby a teploty kože

Komplikácie TECH 1.

EMBOLUS je krvným prúdom zanesený uvoľnený trombus - hl. do pľúcnice  pľúcna embólia

2.

Opakovaná embolizácia (sukcesívna) =>chronická pľúcna hypertenzia => cor pulmonale chronicum

3.

Chronická venózna insuficiencia – posttrombotický sy.

Cor pulmonale chronicum

KO embólie: - náhle dyspnoe, úzkosť, horror mortis - tachypnoe, tachykardia, akcentovaná II. ozva nad pľúcnicou, synkopa - pleurálna bolesť, kašeľ, hemoptýza, subfebrílie

Diagnostika DVT

+ - Kontrastná venografia - Impedančná pletysmogr.

Cieľ liečby TECH akútny stav  zabrániť vzniku PE  zachrániť pacientovi život  inicializovať a urýchliť trombembolickú rezolúciu  urýchliť ústup symptómov  prevencia rekurencie  znížiť mortalitu 

Prevencia TECH nefarmakologická  Elevácia nohy (1520º)  Skorá mobilizácia po chirurg. zákroku  Pravidelné cvičenie nohami na posteli  Elastické, špeciálne pančuchy  Chôdza

farmakologická  Nízke dávky heparínu (5000 IU) alebo LMWH (pred operáciou, počas postoperačného obdobia u rizikových pacientov)

Situácia: Ste všeobecný lekár, pracujete v zdravotníckom zariadení prvého kontaktu. Prichádza pacient: Základné informácie o pacientovi Meno: p. Novák

Zamestnanie: záhradník

Vek: 45r.

Abúzy: fajčí 10-20/deň

Pohlavie: muž

Alergia: neguje

Rodinný stav: ženatý

RA: matka zomrela na IM, brat prekonal IM

Deti (vek):

LA: analgetiká pri bolesti hlavy

1 (17)

Predchádzajúce ochorenia a liečba V detstve opakované infekty HCD V 20r. – apendektómia V 38r. – operované varixy, t.č. bez terapie Pred mesiacom – zlomenina pravého predkolenia





Pán Novák sa sťažuje, že odkedy mu pred týždňom zložili sadru z pravého predkolenia, postupne mu opuchla pravá noha, bolí ho pri chôdzi a posledné 2 dni sa mu začalo horšie dýchať. Pociťuje pichanie na pravej strane hrudníka, zvýrazňujúce sa v nádychu.

Pri fyzikálnom vyšetrení zisťujete tachypnoe, akcentáciu 2. ozvy nad pľúcnicou, oslabené dýchanie vpravo bazálne, asymetrický opuch pravej dolnej končatiny, pozitívny Homansov a Löwenbergov príznak.



Laboratórne prítomná hypoxia v arteriálnej krvi.



Vypracujte farmakoterapeutický plán.

Antitrombotiká 





antiagreganciá (antitrombocytárne látky) = zábrana TVORBY trombu antikoagulanciá = zábrana tvorby a NÁRASTU trombu

trombolytiká (fibrinolytiká) = ROZPUSTENIE už vytvoreného trombu

antiagreganciá

antikoagulanciá

trombolytiká

Antikoagulanciá 



LÁTKY UMELO NAVODZUJÚCE „PORUCHY“ KRVNÉHO ZRÁŽANIA CIEĽ: BRÁNIŤ VZNIKU TROMBÓZY, ALEBO ZASTAVIŤ PROGRESIU TROMBU UŽ VZNIKNUTÉHO

Koagulačná kaskáda

ANTIKOAGULANCIÁ PRIAME 

Nepriame inhibítory trombínu a faktora Xa – Heparín (IIa : Xa) – LMWH (IIa : Xa) 

enoxa-, fraxi-, dalte-, revi-

– Fondaparinux ( Xa) 

Priame inhibítory trombínu – Hirudín, bivalirudín, desirudín – Dabigatran – p.o. = gatrany



Priame inhibítory faktora Xa  

Rivaroxaban – p.o. = xabany Apixaban – p.o.

NEPRIAME 

  

Warfarín Etylbiskumacetát Fenprokumon Dikumarol

Fondaparín Idraparín

Nepříme antikoag. f. II., VII., IX., X

Rivaroxaban Apixaban

Dabigatran Hirudin, Desirudin příme inhibitory trombinu

HEPARÍN  

 





NEPRIAMY INHIBÍTOR TROMBÍNU LÁTKA TELU VLASTNÁ (MASTOCYTY), POUŽÍVA SA OD R. 1916 MR = 3 - 30 000 D (15 000 D) vyrába sa z črevnej mukózy ošípaných alebo hovädzích pľúc => označenie v IU heterogénny aniónový mukopolysacharid najsilnejšia organická kyselina v organizme AKTIVITA JE PODMIENENÁ PRÍTOMNOSŤOU A N T I T R O M B Í N U III.

MÚ heparínu -

+

1000x

H inaktivuje už aktivované zrážacie faktory IIA, IXA, XA, XIA

Účinky heparínu 

 

 

Anti – IIa = inaktivácia trombínu (krvácavé prejavy) Anti – Xa = inhibícia tvorby trombínu inhibícia funkcie tr. -  adhezivitu a agregáciu stimulácia fibrinolýzy uvoľňovanie lipoproteínovej lipázy  vyčírenie lipemickej plazmy

anti – IIa : anti – Xa 1:1

Výhody heparínu 

 

pôsobí veľmi rýchlo až okamžite, ale s krátkym trvaním má mohutný účinok je bezpečný z toho hľadiska, že má účinné antidotum, 1 ml protamínu

vyviaže 100 IU H

Nevýhody heparínu 

  

 

iba injekčne (i.v., s.c.), i.m. – nie, nepravidelná absorpcia a hematómy T1/2 je variabilný, predlžuje sa so  dávkou, 3xdenne s.c. nepredvídateľný antikoagulačný účinok – široká variabilita (pre rôznu väzbu na bielkoviny a nepravidelnú BD pri s.c.) možnosť reaktivácie ochorenia po vysadení (rebound efektu) kontrola: APTT (odráža účinok na trombín) – predĺženie na 1,5-2,5 x normy

aPTT = 1,5-2,5 x normy

Indikácie heparínu 

  

  

Th. hlbokej venóznej trombózy a embólie do pľúc Profylaxia venóznej trombózy Prevencia koronár. trombózy (AP, IM) AIM bez TL Fibrilácia predsiení Uzáver periférnych tepien Hemodialýza, DIC

NÚ heparínu  

  

Krvácanie H. indukovaná trombocytopénia (HIT) – ľahšia, včasná f.; ťažšia f. po 5 a  dňoch  vznik trombózy

Alergické prejavy Reverzibilná alopécia Osteoporóza pri dlhom užívaní

NÍZKOMOLEKULOVÉ HEPARÍNY (LMWH) 

NEPRIAME INHIBÍTORY TROMBÍNU



malé molekuly, MR  5 000 D



INHIBUJÚ VIAC ANTI-XA





VYRÁBAJÚ SA CHEMICKOU ALEBO ENZYMATICKOU DEPOLARIZÁCIOU H AKTIVITA JE PODMIENENÁ PRÍTOMNOSŤOU A N T I T R O M B Í N U III

MÚ LMWH

anti – IIa : anti – Xa 1:2-4

Indikácie LMWH

Výhody LMWH vs. heparín

Heparín aj LMWH - môžu sa používať počas gravidity a laktácie

Heparín a LMWH

bemiparin

Zibor

3 600

3,9

Fondaparín Idraparín

Nepříme antikoag. f. II., VII., IX., X

Rivaroxaban Apixaban

Dabigatran Hirudin, Desirudin příme inhibitory trombinu

FONDAPARINUX  

 



NEPRIAMY INHIBÍTOR TROMBÍNU SYNTETICKÝ PENTASACHARID ŠPECIFICKY INHIBUJÚCI FAKTOR XA MR = 1 700 D aktivita je podmienená prítomnosťou A N T I T R O M B Í N U III 300X  schopnosť inaktivovať f. XA

MÚ fondaparinuxu

Výhody fondaparinuxu 

   



nemá dlhý reťazec potrebný k väzbe na f. IIA  neinhibuje trombín   krvácavých komplikácií aj než LMWH podáva sa s.c. dlhá doba účinku vysoko predvídateľný efekt neovplyvňuje agregáciu tr.  nespôsobuje trombocytopéniu nevýhoda = cena

Fondaparín Idraparín

Nepříme antikoag. f. II., VII., IX., X

Rivaroxaban Apixaban

Dabigatran Hirudin, Desirudin příme inhibitory trombinu

HIRUDIN, BIVALIRUDIN  





PRIAMY INHIBÍTOR TROMBÍNU  špecificky IREVERZIBILNE INAKTIVUJE TROMBÍN BEZ potreby prítomnosti AT III. je prirodzený inhibítor zrážania krvi získavaný z pijavíc (hirudo medicinalis) vyrába sa DNA REKOMBINANTNOU technikou

MÚ HIRUDÍN SA NAVIAŽE NA TROMBÍN A ireverzibilne VYTVORÍ INAKTÍVNY KOMPLEX

BIVALIRUDÍN - syntetický fragment hirudínu - reverzibilná inhibícia trombínu - iba spolu s KAS / klopidogrelom u pacientov s AKS a po PCI - pôsobí cca 25 min.

Výhody hirudínu       

neviažu sa na plazmatické bielkoviny  predvídateľný antikoagulačný účinok indikovaný u pacientov s trombocytopéniou po heparíne s potrebou th. inaktivuje voľný, ale aj trombín naviazaný na fibrín v trombe   antikoagulačná účinnosť inhibuje tvorbu fibrínu inhibuje aktiváciu trombocytov = antiagregačný účinok zabraňuje aktivácii f. V, VIII, XI a XIII peg-hirudín – 1x denne, s.c.

DABIGATRAN (g a t r a n y) 



Silný, kompetitívny, priamy, reverzibilný inhibítor trombínu Ximelagatran hepatotoxicita Inhibuje: – Voľný trombín – Trombín viazaný na fibrín – Agregáciu tr. navodenú trombínom

  

  

Silný, predvídateľný anitkoag. účinok !!! p.o., rýchly nástup + dlhé pôsobenie Málo interakcií s liekmi aj potravou Netreba pravidelné kontroly zrážania I: primárna prevencia tromboembolickej ch. !!! Nedostupnosť antidóta, vysoká cena !!!

Fondaparín Idraparín

Nepříme antikoag. f. II., VII., IX., X

Rivaroxaban Apixaban

Dabigatran Hirudin, Desirudin příme inhibitory trombinu

RIVAROXABAN, APIXABAN (x a b a n y) 

 



 

Priame inhibítory f. Xa Selektívny, kompetitívny, potentný Inhibuje f. Xa – voľný, - viazaný s protromínom, - aj vo fibrínovej sieti (5x)

Antikoag.úč je priamo úmerný ich hladine v plazme a trvá iba po túto dobu!! !!! p.o., rýchly nástup úč. Nekomplikovaný metabolizmus => liekových interakcií

Fondaparín Idraparín

Nepříme antikoag. f. II., VII., IX., X

Rivaroxaban Apixaban

Dabigatran Hirudin, Desirudin příme inhibitory trombinu

KUMARÍNY 

N E P R I A M E p.o. ANTIKOAGULANCIÁ = ANTAGONISTY VITAMÍNU K  faktorov II., VII., IX., X.



NEPÔSOBIA ANTIKOAGULAČNE IN VITRO



objavené náhodne – dobytok zjedol skvasenú

ďatelinu – látky v nej obsiahnuté spôsobili nedostatok protrombínu – zvieratá krvácali 

Iné využitie – otrava pre hlodavce

MÚ warfarínu 

 

inhibíciou epoxidreduktázy nevzniká aktívna forma vitamínu K  neaktivuje sa -karboxyláza a nedochádza ku karboxylácii -glutamínových zvyškov faktorov II., VII., IX., X. + inhibícia karboxylácie proteínu C a S  kumaríny antagonizujú pečeňovú syntézu f. II, VII, IX a X => vznikajú neúplné, nefunkčné molekuly, ktoré sú koagulačne neúčinné

Farmakokinetika warfarínu 







100% BD, 99% väzba na plazmatické bielkoviny  malý distribučný priestor + dlhý polčas v plazme => veľa interakcií

NÁSTUP ÚČINKU S LATENCIOU 12-24 HODÍN, MAXIMUM ÚČINKU ZA 2-3 d. PO VYSADENÍ úč. PRETRVÁVA 4-5 d.

výhodnejšie parametre než pôvodný ČSSR etylbiskumacetát

NEVÝHODY warfarínu 







nástup i odoznievanie účinku po vysadení s latenciou (2-3dni)  nie terapia a k ú t n y ch stavov => na profylaxiu kontrola terapie a dávkovania pomocou INR (2,0-4,5 – podľa indikácie) Kontroly INR v stabilizovanom stave á 3-4 týždne

INR  

International normalised ratio INR =

Quickov čas pacienta Quickov čas štandardy



Profylaxia trombózy INR = 2,0 – 2,5



Terapia trombózy INR = 2,0 – 3,0



U pac. s antifosfolipidovým sy. INR = 3,0 – 4,5

NEVÝHODY warfarínu = INTERAKCIE

Množstvo vit. K vo vybraných potravinách (v μg/100 g) brokolica celer Kapusta kôpor kaleráb pažitka petržlen

270 300 817 400 300 380 700

špenát 500 kys. kapusta 1540 oliv. olej 400 sój. olej 542 slneč. olej 10 zelený čaj 712 kur. mäso 300

INDIKÁCIE 



najčastejšie dlhodobo –> po úvodnej heparinizácii (aj s TL)

prevencia a th. venóznych a arteriálnych tromboembolizmov (po IM, FP, KMP, umelé chlopne, embólia do a.pulmonalis,...)

Výhoda: 1x denne per os => aj doma

KI 

 

stavy s hroziacim krvácaním gravidita – teratogén! nespolupracujúci p.

Selfmonitoring INR

NÚ kumarínov   

 

Krvácanie Teratogén Krvácané prejavy u novorodenca dojčeného matkou užívajúcou warfarín Dyspepsia Nekróza kože

Kumarínová nekróza kože

ano

Schéma fibrinolýzy

Skratky: tPA – tkanivový aktivátor plazminogénu; PAI – inhibítor aktivátora plazminogénu; PLG - plazminogén; AP - antiplazmín; FDPs – fibrín(ogén) degradačné produkty.

FIBRINOLYTIKÁ = trombolytiká 

 



urýchľujú rozpustenie trombov degradáciou fibrínu rozkladajú fibrín na FDP  stanovovať majú prísne indikácie a kontraindikácie, lebo je tu 4x  riziko krvácania liečbu treba vždy kombinovať s antikoagulačnou a/alebo antiagregačnou th.



kontrola: trombínový čas – 2-3x predĺžený



indikácie: IM, masívna PE, hlboká ŽT



1.generace: – Streptokináza – Urokináza

– Anistrepláza: anisoylated plasminogenstreptokinase activator complex (APSAC) 

2. generace: – Altepláza (tPA, tkan. aktivátor plazminogénu)



3. generace: – Retepláza (rPA, rekombinant. aktivátor plazm.) – Lanotepláza (nPA) – Tenektepláza (TNK) (Metalyse) – Desmotepláza

Rozdelenie podľa špecificity k fibrínu Fibrín nešpecifické neselektívne   

Streptokináza Antistreptáza Urokináza

Fibrín špecifické selektívne    

Aktivácia plazmínu je systémová, sú degradované aj iné proteíny => NÚ

Altepláza Retepláza Lanotepláza Tenektepláza

Aktivujú plazmín na povrchu fibrínu a menej v cirkulácii => menšie riziko systémového krvácania

Neexistuje 

Indikácie AIM  masívna pľúcna embólia  akútny uzáver artérie  rozsiahla hlboká žilová trombóza  akútna trombotická NCMP 

 

U chorých s ischemickou NCMP je treba použiť trombolýzu do 3 hodín po vzniku príhody U pľúcnej embólie je časové okno oveľa dlhšie – aj niekoľko dní po vzniku, je však väčšie riziko krvácania do pľ. parenchýmu

Nežiaduce účinky  

časté - krvácavé komplikácie vrátane krvácania do CNS (asi 3-4 príhody /1000 liečených)



febrilné reakcie



hypotenzia



alergická až anafylaktická reakcia po streptokináze alebo anistrepláze

Absolútne kontraindikácie 



NCMP v posledných 6 mes., krvácanie do mozgu v anamnéze

väčšia trauma alebo operácia v posledných 3 týždňoch



krvácanie do zažívacieho traktu



disekujúca aneuryzma aorty



známa krvácavá porucha

I.g.: TROMBOLYTIKÁ FIBRÍN-NESELEKTÍVNE  

 

STREPTOKINÁZA NEPRIAMY aktivátor fibrinolytického systému najstaršie fibrinolytikum /1933 v kombinácii s KAS bola terapia výrazne účinnejšia

MÚ streptokinázy

1:1

NEVÝHODY STK aktivuje aj cirkulujúci plazminogén  neenzýmový proteín z filtrátu kultúry hemolytického streptokoka  je antigénna  pred podaním i.v. hydrokortizón  jej účinok môže znížiť streptokoková infekcia alebo predchádzajúca trombolýza STK  nepodávame opakovane – jednak môže vzniknúť  alergická reakcia jednak  nemusí byť účinná, zreaguje s už vytvorenými cirkulujúcimi protilátkami  nepodávame od 5. dňa do 12. mesiaca po predchádzajúcej aplikácii 

II. g.: TROMBOLYTIKÁ FIBRÍN-SELEKTÍVNE   



  

ALTEPLÁZA PRIAMY aktivátor fibrinolytického systému vysoká selektivita pre plazminogén na povrchu trombu (na povrchu trombu aktivuje plazminogén 100x silnejšie než v cirkulácii) prirodzená proteáza z cievneho endotelu vyrába sa rekombinantnou technológiou krátky T1/2 => v kontinuálnej infúzii nie je antigénna => Ø alergií, možnosť opakovaného podania

III. g.: TROMBOLYTIKÁ FIBRÍN-SELEKTÍVNE

- lepšia farmakokinetika

=>

- fibrinolytický účinok - menšia rezistencia voči prirodzeným inhibítorom - fibrínová špecificita pri zlepšenej bezpečnosti

TENEKTEPLÁZA 

  



 

3-násobný proteínový mutant tPA => cielené vyvynutá modifikáciami molekuly alteplázy Vysoko fibrín špecifická => málo NÚ Ešte dlhší T1/2 než retepláza +  fibrín. Selektivita Vysoko rezistentná proti prirodzenému inhibítoru aktivátora plazminogénu (PAI-1) Ako jednorazový i.v. bolus behom 5-10 sek. Th IM ideálne do 6 h. od začatia symptómov Cena 1 dávky cca 1000€

Acute ST-Elevation Myocardial Infarction (STEMI) Úspešnosť rekanalizácie obturovanej cievy (A) a mortalita do 30 dní (B) v súčasných klinických štúdiách trombolytickej terapie akútneho infarktu myokardu

Zaujímavosť DEFEBRINANCIA = látky priamo zvyšujú degradáciu fibrinogénu 



purifikované hadie toxíny, ktorých I sú skôr antikolagulačné ako fybrinolytické

Ankrot je proteáza z malajskej zmije Ezymaticky odštepuje z fibrinogénu jeden fragment, čím vznikne biodegradačný produkt, ktorý nemôže byť polymerizovaný = je neúčinný



Batroxobín je proteáza z hada

Botrops atrox znižuje plazmatickú hladinu fibrinogénu, plazminogénu a alfa2-antiplazmínu

Guideline liečby DVT - 1 

Heparín – Bolus: 80 IU/kg – Infúzia: 18 IU/kg  takto

rýchlejšie terapeutické hodnoty aPTT než pri fixnej schéme - V súčasnosti na prevenciu TECH aj fondaparinux - 1xdenne s.c.1,5 až 2,5 až 3,0 násobok normy aPTT = - Bez potreby  aPTT á 6monitoringu hod. a úprava dávky  kontrola KO: 3. - 5. deň 

LMWH – edekvátna náhrada – rovnako účinné, 1 – 2x denne, s.c. – v súčasnosti PRIORITNE používané!!!

Guideline liečby DVT - 2 Po dosiahnutí účinnej antikoagulácie heparínom sa začína dlhodobá p.o. warfarnizácia nasadenie warfarínu 1. deň (5mg) ~ INR ukončenie heparínu 5. deň warfarinizácie  

Cieľ: INR 2,0 až 3,0 Dĺžka warfarinizácie je diskutabilná – minimálne 3 mesiace po prvej epizóde trombózy