Appunti di Patologia - Processi regressivi cellule

March 23, 2018 | Author: Anonymous | Category: Scienza, Biologia, Biologia cellulare
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Processi regressivi delle cellule Lesione biochimica patogenetica: reazione biochimica, compromessa per prima, che provoca la comparsa di tutte le successive anomalie biochimiche, morfologiche e cliniche. Biotrasformazione patogena: reazione enzimatica che trasforma una sostanza esogena ,usandola come substrato, in una molecola che produce danno cellulare. Tali trasformazioni possono essere amplificate,spesso dallo stesso precursore tossico, dall'aumento degli enzimi che le catalizzano. I precursori possono anche incrementare la sintesi di molecole, prodotte normalmente in piccole quantità, a livelli tossici. Fra di esse si ricordano la sintesi letale [conversione endogena di una sostanza innocua in una sostanza dannosa mediante processi di coniugazione nel fegato] e le trasformazioni di cancerogeni remoti in cancerogeni ultimi.

Ipossie La carenza parziale [ipossia] o totale [anossia] di ossigeno per le cellule è causa di grave alterazione morfologica e funzionale. Si individuano 4 cause di ipossia:  Ipossica: riduzione della pressione di ossigeno nel sangue arterioso  Stagnante: ristagno di sangue per rallentamento del circolo  Anemica: diminuzione di Hb nel sangue con riduzione della sua funzione di trasporto  Istotossica: inibizione dei processi respiratori ad opera di agenti tossici. Le anomalie più frequente mente riscontrabili sono  Rigonfiamento cellulare: causato dall'accumulo di liquido intracellulare. Tale liquido si accumula a causa del deficit energetico da riduzione di sintesi di ATP [mancando l'ossigeno la respirazione cellulare si interrompe] che provoca una riduzione di funzionamento delle pompe ioniche e delle acquaporine. Se esso è causato da riduzione del flusso,l'iniziale rigonfiamento è limitato in quanto l'acqua non riesce ad essere assorbita. Quando però il flusso riprende la cellula debilitata non riesce a impedire la permeazione eccessiva di liquido e va incontro a degenerazione idropica  Steatosi: danno grave da ipossia. Diagnosi differenziale con vacuolizzazione [il vacuolo non deforma o sposta il nucleo ed è più piccolo].  Vacuolizzazione: comparsa di piccole cavità intracellulari rivestite da membrana semplice, di forma tondeggiante e in numero di 2-4 [ma se ne possono trovare anche di più] contenenti liquido leggermente eosinofile e precipitati fioccosi. Il meccanismo è similie a quello del rigonfiamneto ma in tal caso la cellula tenta di difendersi segregando il liquido in vacuoli utilizzando membrane già presenti nella cellula. Tali vacuoli vengono poi digeriti dagli enzimi lisosomiali. Colpisce per lo più rene, miocardio e fegato [le cui cellule sono particolarmente esposte all'anossia a causa della sua particolare irrorazione “mista”]. Provovcata per lo più da ipossia stagnante e anossica,meno spesso da quella anemica. Oltre all'ipossia sono causa di vacuolizzazione anche le insufficienze respiratorie e di circolo, gli shock, e l'aumento della richiesta di ossigeno [come nella febbre e nell'ipertiroidismo]. L'ipossia è provocata da vari agenti:  Cianuro: reagisce col ferro del citocromo bloccando la catena respiratori. Viene anche prodotto in minima quantità endogena dai PMN,ma tali quantità riescono a venire detossificate a tiocianato grazie al contributo della vitamina B12. Dà la tipica ipossia istotossica  CO: blocca il trasporto dell'ossigeno legandosi al ferro dell'emoglobina e impedendo il legame con l'ossigeno. Provoca ipossia anemica.  Tiroxina: interviene come agente disaccoppiante provocando un aumento del metabolismo cellulare a cui non corrisponde una sufficiente produzione di ATP. La cellula quindi non ha abbastanza ATP pur avendo a disposizione abbastanza ossigeno e va incontro a gravi danni come la rottura mitocondriale

Patologia mitocondriale

Due forme:  Primarie: causate da difetti genetici delle proteine mitocondriali,le quali vengono codificate dall'mtDNA [proveniente dall'ovocita materno,privo di istoni,con scarsa capacità di rigenerazione ed esposto ai ROS]con alto indice mutageno. Tale mutagenicità porta alla convivenza nella stessa cellula di mitocondri normali e ceppi mutati [eteroplasmia] ma la patologia non si manifesta finché il fenotipo mutante viene espresso al di sotto di una data soglia o finché, nella mitosi, una cellula non si trovi a ricevere solo mitocondri mutati [omoplasmia]. L'espressione del mtDNA è poi fortemente influenzato dall'espressione del nDNA. Molte mutazioni danno quadri diversi a seconda dell'espressione e molti quadri simili sono provocate da mutazioni differenti. La maggior parte di queste mutazioni riguarda le fosforilazioni ossidative ◦ Deficit di produzione di energia: per diminuzione di fosforilazioni ossidative [difetti di trasporto e ossidazione dei substrati,difetti nel ciclo di Krebs]. Questo spiega perché le patologie più frequenti sono encefalomiopatie. ◦ Eccessiva generazione di ROS: la compromissione della catena respiratoria provoca ristagno di elettroni all'inizio di essa,cosa che favorisce la cessione all'ossigeno con formazione di ROS ◦ Innesco dell'apoptosi: le due condizioni precedenti più l'eccessiva assunzione di calcio aprono un canale aspecifico [poro di transizione della permeabilità mitocondriale] che provoca collasso del potenziale mitocondriale con distensione della membrana interna e liberazione di fattori proapoptotici [citocromo c + AIF]  Secondarie: causate da agenti esogeni che interferiscono con la respirazione cellulare mediante ◦ blocco reazioni biochimiche specifiche ◦ carenza di componenti essenziali per il mitocondrio ◦ azione metaboliti accumulatisi nei mitocondri Le lesioni possono essere dovute a radiazioni,variazioni di temperatura,veleni e anossia, La lesione più comune è il rigonfiamento mitocondriale [anche se qualsiasi distretto cellulare può essere interessato] che porta a disorganizzazione delle creste e quindi disaccoppiamento fosforilazioni e quindi riduzione dell'ATP che peggiorano ancora di più il rigonfiamento, dissociazione delle miofibrille [nelle cellule muscolari] e riduzione del lume dei vasi [sinusoidi epatiche]con fenomeni di sofferenza cellulare. Tale rigonfiamento cellulare [detto anche “torbido” per l'aspetto istologico granuloso con nucleo ingrandito e pallido e confini cellulari indefiniti]può essere provocato da veleni ed endotossine ma anche dall'ipossia da certi ormoni [insulina] e da altre problematiche intracellulari [aumento di osmosi IC,Massiccio assorbimento intestinale di acqua,danno della pompa Na/K].

Ischemia L'ischemia [ovvero la condizione di limitazione o interruzione del flusso sanguigno a causa di un fattore interno [occlusione] o esterno [compressione]al vaso].

Gli effetti dell'ischemia dipendono dalla sua durata, dall'entità dell'occlusione e dalla loro condizione metabolica al momento dell'occlusione. I tessuti più colpiti risultano essere cervello, cuore, reni e retina. L'ischemia impedisce sia l'arrivo di ossigeno,sostanze nutritive e molecole segnale sia l'allontanamento di anidride carbonica e sostanze di rifiuto. L'effetto prevalente è dato dall'ipossia che può peggiorare fino alla morte cellulare. La morte cellulare è causata dal blocco della produzione di ATP [la semplice deplezione non da lo stesso effetto] per la compromissione di tutti i meccanismi:  Cessazione della fosforilazione ossidativa: l'ADP però non aumenta perché viene usato dall'adenilatociclasi per mantenere alti i livelli di ATP,ciò provoca un aumento della concentrazione di AMP,tossico,che viene fosforilato in adenosina con depauperamento della quota di nucleotidi cellulari e la ricarica dei nucleotidi poco fosforilati e quindi la reversibilità del danno ischemico.  Glicolisi: non dura a lungo perché la riserva di glicogeno è piccola e perché la stasi sanguigna non fornisce nuovo glucosio,c'è inoltre un accumulo di acido lattico che acidifica il citoplasma

Se tale situazione perdura il danno,dopo i mitocondri, colpisce anche gli altri distretti cellulari [il RE si rigonfia e si frammenta,i ribosomi si staccano,il nucleo si rimpicciolisce e la cromatina si raccoglie nei pressi della membrana per poi addensarsi dopo la morte cellulare]. La cellula perde il controllo dell'omeostasi ionica [non c'è ATP per le pompe Na/K, l'acido lattico e i fosfati aumentano il carico osmotico,] e il calcio che aumenta sia per la liberazione dal RE sie per la penetrazione dall'esterno induce l'attivazione di fosfolipasi che dissociano le lipoproteine della membrana cellulare [liberando trigliceridi e acidi grassi che saponificheranno e formeranno le calcificazioni dei focolai di necrosi],evento che indica l'irreversibilità della lezione. Il ruolo dei lisosomi in tale catena di eventi è per lo più tardivo,essi si rompono riversando gli enzimi nel citoplasma solo quando la cellula è compromessa. La morte cellulare è un evento difficile da riconoscere in quanto le singole strutture posso funzionare anche dopo di essa, si tende ad usare come discriminante fra cellula viva e cellula morta l'entrata o meno di certi coloranti.

Necrosi La necrosi è l'evidenza strutturale dell'avvenuta morte cellulare di un gruppo di cellule nell'ambito di un tessuto sopravvivente, ne esistono due varianti:  Necrosi coagulativa: dovuta a mancanza di ossigeno,le zone necrotiche sono compatte,senza limiti intercellulari, amorfe, friabili ed eosinofile. La denaturazione proteica nella cellula ancora viva impedisce l'autolisi denaturando gli enzimi lisosomiali e riduce l'antigenicità delle proteine che vanno in circolo.  Necrosi colliquativa: dovuta a distruzione cellulare,eventi fondamentali sono la formazione di ROS, l'aumento di calcio intracellulare,a deplezione di ATP e la perdita della permeabilità di membrana. Il tessuto può colliquare anche per fenomeni secondari dovuti all'azione litica degli enzimi leucocitari La necrosi, a differenza dell'apoptosi provoca l'infiammazione del tessuto circostante.

Patologia da riperfusione L'improvviso ripristino della perfusione in un tessuto ischemico provoca gravi danni da ROS prodotti con 1 seguenti meccanismi: 1. L'attivazione di una proteasi calcio dipendente trasforma la XDH [xantinodeidrogenasi] in XO [xantinossidasi] che ,necessitando diossigeno per funzionare, durante l'ischemia non è funzionante. Quando c'è riperfusione la XO trasforma l'ipoxantina [formatasi in quantità per la degradazione di AMP] in acido urico con creazione di anione superossido [un ROS]. 2. Successivamente la SOD [superossidodismutasi] produce a partire dall'acido urico il perossido di idrogeno da cui,con l'aiuto del ferro, si forma il radicale idrossile [altro ROS]. 3. Altri ROS si formano durante la respirazione,la cui ripresa risulta difficoltosa nel mitocondrio lesionato. 4. L'NO può combinarsi coi ROS per formare i RNS,ancora più dannosi. Anche l'accumulo del calcio peggiora con la riperfusione poiché la cellula non ha più l'omeostasi ionica. Ovviamente la maggior discriminante nella ripresa è la durata dell'ischemia,poiché se essa è di breve durata i danni sono contenuti e i danni da riperfusione possono essere antagonizzati da fenomeni di adattamento e i danni riparati. I danni da riperfusione possono essere ridotti dalla somministrazione di allopurinolo [inibisce la XO], SOD [elimina il superossido trasformandolo in ossigeno] e chelanti del ferro [che antagonizzano la formazione di idrossile].

Apoptosi La morte cellulare programmata [o apoptosi] è fondamentale sia nell'embriogenesi [formazione delle dita a partire dalla mano palmata,regressione dei dotti di Muller] sia nella vita adulta [regressione della ghiandola mammaria dopo l'allattamento] soprattutto nel sistema immunitario [selezione linfocitaria] e nei processi di difesa dai tumori.

L'apoptosi è mediata da enzimi detti caspasi che agiscono mediante 2 vie:  Via Intrinseca: un danno al DNA o uno stress cellulare eccessivo inducono la dimerizzazione con Bid che trasloca nei mitocondri e induce il rilascio del citocromo c che si lega nel citosol alla proteina Apaf-1 formando l'apoptosoma che recluta procaspasi 9 attivandole in capsasi 3  Via Estrinseca: dipende da fattori esterni che stimolano recettori di membrana [FAS e TNF] i quali reclutano attraverso la proteina FADD le procaspasi 8 che vengono attivate mediante induzione di prossimità,diventando caspasi 8 [caspasi iniziatrice]. La caspasi 8 lega la procaspasi 3 attivandola in caspasi 3. La caspasi 8 attiva anche la proteina Bid [contatto con via intrinseca].  La caspasi 3 [caspasi esecutrice] agisce su vari substrati sensibili  CAD [desossiribonucleasi caspasi dipendente]: enzima nucleotidico legato a un inibitore. La caspasi 3 rilascia la nucleasi che trasloca nel nucleo e degrada i nucleasomi frammentando il DNA in frammenti da 180bp [scaletta del DNA]  Laminine: proteine della matrice nucleare,responsabili del compattamento nucleare  Proteine del citoscheletro: sovvertono l'architettura cellulare  PARP-1[poli-ADP-ribosio polimerasi]: ripara il DNA e inattiva le endonucleasi. La sua inattivazione provoca la digestione del DNA da parte di queste ultime. Anche la sua attivazione eccessiva induce la produzione di AIF [fattore inducente l'apoptosi] che causa il rilascio del citocromo c, induce la condensazione della cromatina e attiva una via apoptotica caspasi indipendente. Dal punto di vista morfologico, l'attivazione di questi processi biochimici si traduce in alterazioni piuttosto evidenti. La cellula si rimpicciolisce, perde contatti con le cellule circostanti, spariscono le giunzioni cellulari e le zone specializzate della membrana [come i microvilli], il nucleo si condensa per poi frammentarsi, il RE si dilata mentre gli altri organuli restano invariati. Succesivamente la cellula si frammenta in tanti corpuscoli detti corpi apoptotici [contenenti gli organuli e rivestiti di frammenti di membrana plasmatica] i quali vengono fagocitati dai macrofagi. Tale processo avviene in 2-4 ore, in maniera asincrona nelle varie cellule di un tessuto apoptotico, non danneggia le cellule vicine e non provoca infiammazione. L'apoptosi è tenuta sotto controllo da molti fattori antiapoptotici, che permettono di bloccare il processo anche in fase avanzata:  c-FLIP: blocca l'attivazione della caspasi 8  molte IAP [proteine inibitrici dell'apoptosi]:inattivate dalla proteina DIABLO  Bcl2 e Bcl2-XL La sopravvivenza e l'apoptosi dipendono dalle reciproche proporzioni fra proteine apoptotiche e antiapoptotiche, la prevalenza delle prime attiverà il processo apoptotico mentre quella delle seconde lo bloccherà.

Steatosi Un accumulo di lipidi [generalmente trigliceridi] in cellule dove normalmente non si evidenzierebbero [quindi non negli adipociti né negli organi che hanno bisogno come l'ovaio]. Le cellule hanno gocce lipidiche [che si colorano col Sudan] disposte in rapporto ai vari organuli in maniera differente a seconda del tipo cellulare: sopra il polo basale nel rene,in file longitudinali nel miocardio, in un singolo vacuolo che sposta il nucleo in periferia [forma macrovescicolare, per lo più indicativa di un disturbo di lunga durata ma reversibile a prognosi benigna sebbene possa evolvere in cirrosi] o con numerose goccioline intorno al nucleo [microvescicolare, dovuta a blocco dell'ossidazione degli acidi grassi con disturbo della funzione mitocondriale, è indice di un danno acuto [ipossia stagnante] e quindi di prognosi infausta] nel fegato. Di solito le steatosi sono esogene ma ci sono due forme ad eziologia genetica:  Morbo di Wolman: Malattia ereditaria lisosomiale [manca la lipasi acida] con accumulo di lipidi nella cellula che colpisce sia macrofagi che cellule del parenchima. Colpisce soprattutto milza, surreni, fegato, midollo rosso ed intestino.  Abetaproteinemia: Difetto della sintesi di apoB nelle cellule dell'intestino con malassorbimento e steatorrea per impossibilità di combinarsi coi trigliceridi e formare i chilomicroni e quindi saturazione.

Le cause di steatosi possono essere varie: Sovraccarico: causata da una alimentazione iperlipidemica abituale [che non permette all'epatocita di smaltire il grasso assunto durante il pasto],un'aumentata mobilizzazione di grassi provocata da ormoni [insulina [diabete/obesità==>NASH [steatoepatite non alcolica]], CA, cortisone, ACTH, T3] e farmaci [caffeina] che attivano le lipasi con l'aumento dell'AMPc o un aumento della produzione di acidi grassi da parte dell'epatocita [barbiturici] Carenza di proteine e fosfolipidi: la mancanza di amminoacidi [relativa o assoluta] provoca una riduzione del pool amminoacidico e quindi la riduzione di Apo, enzimi e membrane che sono coinvolte nello smaltimento dei grassi [kwashiorkor]. In particolare la Met [prodotta anche per via endogena dalla vitamina B12, la cui mancanza favorisce la steatosi] è fortemente lipotropa, quindi protettiva contro la steatosi, grazie al suo ruolo di donatore di metili che attiva la sintesi della colina,utile sia per la sintesi dei fosfolipidi [e quindi della micella lipoproteica] sia perché la sua carenza può accelerare la sintesi lipidica spostando il metabolismo degli acidi grassi dalla sintesi di fosfolipidi a quello dei trigliceridi. Stesso effetto può avere qualsiasi inibizione della sintesi proteica. Blocco della secrezione delle lipoproteine: danni al sistema contrattile [tubulina]. L'accumulo delle particelle lipidiche avviene in granuli periferici che spesso presentano segni di autofagia lisosomiale e di degradazione lipidica. La steatosi alcolica si associa a tutta una serie di processi necrotici, fibrotici e infiammatori. La steatosi acuta si osserva 3-5 giorni dopo l'ingestione di grosse quantità di alcool. L'alcool viene metabolizzata dall'alcool deidrogenasi e dal MEOS [che si trova nel REL,si attiva quando si ingeriscono grosse quantità di etanolo e che risulta ingrandito nel bevitore abituale] in acetaldeide e NAD(P)H. Ciò provoca  uno sbilanciamento nel potenziale redox cellulare .  aumento della formazione del glicerolo-3-P a partire da diidrossiacetonfosfato.  aumento dell'acetil-CoA per l'ossidazione a acido acetico dell'acetaldeide.  aumento della sintesi degli acidi grassi e della mobilizzazione acidi grassi  ridotta ossidazione mitocondriale per tossicità dell'acetaldeide  arresto della sintesi delle lipoproteine per inibizione della sintesi proteica e danno ai microtubuli che ne impedisce l'espulsione da parte dell'acetaldeide  danno di membrana per lipoperossidazione lipidica da parte dei ROS derivati dal metabolismo dell'acetaldeide e dell'alcool  danno al citoscheletro Nella steatosi cronica ai danni della forma acuta si aggiungono tutta una serie di fattori dietetici  malnutrizione per riduzione dell'apporto proteico  malassorbimento per danno GI infiammatorio  aumento del fabbisogno di colina non soddisfatto  aumento della produzione di acetaldeide da parte del MEOS Esistono poi forme extraepatiche di steatosi:  Muscoli striati: miopatia lipidica  Miocardio: accompagna danno da ipossia e danni tossici [tossina difterica]  Rene: oltre al danno ipossico sono responsabili la carenza di colina e gli avvelenamenti.

Tesaurismosi Le patologie lisosomiali sono per lo più correlate a deficit digestivi che portano a un accumulo di materiale nella cellula [tesaurismosi] e sono dovute a:  Cause acquisite: ◦ Inibizione enzimatica: provocata da numerosi antibiotici fra cui la Clorochina che entra nei lisosoma in forma neutra e qui si positivizza [diventando più idrofila] accogliendo un protone,si concentra nel lisosoma e fa aumentare il pH al suo interno inibendo l'attività enzimatica. ◦ Modificazione del substrato: nei lisosomi si accumulano substrati normali, soprattutto lipidici

[quindi già difficilmente digeribili], vengono resi ancora più indigeribili da farmaci formando complessi lipidi-farmaco. Un esempio particolare sono le lipofuscine che si accumulano nel SNC, nel cuore e nel fegato, esse sono conglomerati di lipidi parzialmente digeriti e perossidati. ◦ Sovraccarico lisosomiale: la quantità elevata porta a saturazione i lisosomi e nella cellula si accumulano quindi vacuoli in attesa di digestione. Ciò succede nella degenerazione a gocce ialine del rene.  Cause Ereditarie: la patologia può essere causata sia dalla mancanza dell'enzima stesso o della sua proteina attivante o protettiva. La patologia può realizzarsi in ogni cellula ad esclusione degli eritrociti maturi [privi di lisosomi] ma tende a colpire in particolare i macrofagi, per questo la patologia si concentra per lo più in fegato milza e midollo osseo,o nei neuroni [lipofuscine]. Gli enzimi lisosomiali formano una catena enzimatica di idrolasi non specifiche, dunque un solo deficit enzimatico blocca tutta la catena e può causare l'accumulo anchge di più prodotti. Ovviamente l'entità del deficit enzimatico è inversamente proporzionale alla gravità della patologia. Nella patologia lisosomiale si riscontrano le seguenti condizioni: ▪ l'enzima interessato è intralisosomiale ▪ il materiale si accumula in formazioni

circondate da membrana semplice e PAS +.

▪ il decorso è progressivo e interessa più organi contemporaneamente,anche se il rapporto velocità di accumulo e la soglia critica di attività [ovvero la quantità di enzima al di sotto del quale la cellula non riesce a far fronte all'accumulo] sono diverse nelle varie cellule e quindi determinati organi svilupperanno danno funzionale prima di altri. Le tesaurismosi si dividono quindi in ◦ Lipidosi: ▪ Morbo di Gaucher: deficit di glucorebrosidasi. La maggior parte dei glicolipidi accumulati nel SNC si accumula nei macrofagi perivasali che diventano cellule di Gaucher [grandi,nucleo eccentrico, citoplasma a seta spiegazzata pieno di lipidi PAS + organizzati in fibrille] ▪ Morbo di Niemann-Pick: deficit di sfingomielinasi. La sfingomielina, assieme a pigmenti ceroidi forma le lipofuscine nel SNC e colesterolo non esterificato nella milza. ▪ Morbo di Tay-Sachs e morbo di Sandoff: deficienza di una subunità delle esoaminidasi A e/o B [nella prima forma manca la subunità presente solo nella A, nella seconda quella comune a entrambe] o della proteina attivante le gangliosidasi [variante AB] ▪ Morbo di Fabry: deficit di alfa-galattosidasi A. accumulo di glicosfingolipidi soprattuto negli endoteli e nel rene per assunzione da parte di questi organi dei macrofagi che si sono nutriti di eritrociti senescenti. ◦ Mucopolisaccaridosi: i mucopolisaccaridi in eccesso finiscono per riversarsi negli spazi intercellulari e, combinandosi col collagene, sclerotizzano vasi [pseudoateromatosi], capsule articolari, valvole cardiache e altri connettivi [i fibroblasti risultano ingranditi con granuli formati dal mucopolisaccaride metacromatici e rivestiti da una membrana]; inoltre la ialinizzazione irregolare predispone allo sviluppo di ernie. La deposizione di mucopolisaccaridi avviene in tutti gli organi,con spiccata predilezione di ossa,cartilagini, e articolazioni e conseguenti malformazioni. In alcuni casi lipidosi e mucopolisaccaridosi coesistono nella stessa cellula perché l'enzima che è mutato ha azione su entrambi i componenti [e in tal caso può esserci attività residua più a favore di un substrato] o perché i mucopolisaccaridi accumulatisi provocano inibizioni enzimatiche a danno dei lipidi. ◦ Mucolipidosi: accumulo di un materiale che ha contemporaneamente i tratti istochimici dei lipidi e quelli dei mucopolisaccaridi,dovuto a una anormale segregazione degli enzimi lisosomici per mancanza della proteina marcatrice atta allo scopo; gli enzimi nel citplasma vengono modificati e quindi secreti all'esterno. L'accumulo sembra limitato alle cellule del connettivo e a pochi altri tipi [neuroni ed epatociti sono risparmiati].

Glicogenosi Il deficit di enzimi della via glicolitica provocano un accumulo di glicogeno che si osserva anche nei tessuti dei soggetti a digiuno da tempo. Gli organo più colpiti sono quelli con un alto metabolismo glicolitico ovvero cuore, muscolo, fegato e rene. Le cellule risultano ingrandite e contententi glicogeno sparso [ad esclusione che nella forma II] a

forma di rosette nel citoplasma [fegato e rene] o fra le miofibrille [cuore e muscolo] e ,se fissate in mezzo acquoso, risultano fortemente vacuolizzate,con sottili travate citoplasmatiche e periferia cellulare molto marcata. ◦ Tipo I [Malattia di von Gierke]: deficit di glucosio-6-fosfatasi o di una proteina trasportatrice di G6P [Ib]. Il fegato diventa un organo produttore di acido lattico. Importante riconoscere la forma eterozigote. Il G6P non aumenta per contemporanea attivazione della via dei pentoso-fosfati, ciò provoca un aumento del fosforibosilpirofosfato e quindi dell'acido urico. L'aumento dell'acido piruvico, e quindi dell'acetilCoA, porta a un aumento del colesterolo. L'ipoglicemia conseguente inibisce la produzione di insulina,mobilita i grassi e inibisce la sintesi proteica favorendo la steatosi, inoltre stimola la produzione di glucagone che nodulizzano il fegato. ◦ Tipo II [Malattia di Pompe]: deficit di maltasi acida. Il glicogeno si accumula in tutti gli organi in vacuoli con membrana semplice, che sarebbero vacuoli autofagi nei quali tutto,tranne il glicogeno,è stato degradato; tale vacuolizzazione impedisce la degradazione da parte degli enzimi citoplasmatici. ◦ Tipo III [destrinosi limite]: deficit di enzimi deramificanti. Struttura anomala del glicogeno che si deposita, simile alla destrina. Accumulo molto elevato nel fegato [nei bambini epatiti con ALT e AST elevate] e meno spiccato nelle altre localizzazioni. Il difetto può compensarsi da sé e scomparire quasi completamente [debolezza muscolare dopo forte esercizio] ◦ Tipo IV [amilopectinosi]:deficit di enzimi deramificanti. Il glicogeno si localizza per lo più nel fegato,è aumentato di poco ma ha una froma simile all'amilopectina [catene laterali poche e lunghe]. Materiale PAS + contenente ferro che reagisce in blu con lo iodio, fibrille e granulazioni. Provoca necrosi e infiammazione che sfociano in cirrosi reattiva. ◦ Tipo V: deficit di fosforilasi muscolare. Permette una buona qualità di vita, crampi e insufficienza funzionale solo con grossi sforzi. Si può diagnosticare osservendo le particelle glicogeniche nei mitocondri o il deficit enzimatico con riduzione di attività di altri enzimi e glicogeno normale. ◦ Tipo IV [Malattia di Hers]: deficit di fosforilasi epatica, difficile da diagnosticare perché l'enzima non è mai attivato per intero in vivo. Da essa sono state derivate le forme IX [deficit di fosforilasi chinasi], X [fosforilasi chinasi modificata non più attivata dal cAMP] e VII [fosforilasi a bassa attività attivabile con andrenalina e glucagone]. In tutte queste forme il glicogeno ha forma a zolle e filamenti grossolani. ◦ Tipo VII: deficit di fruttochinasi muscolare. Si osserva aumento di G6P e F6P e diminuzione di F1,6DP. ◦ Glicogenosi epatica: deficit di GLUT2 nel rene. Si osserva nella malattia renale di fanconi.

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