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April 10, 2018 | Author: Anonymous | Category: Scienza, Medicina, Immunologia
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LEUCOCITOSI Elisabetta Antonioli SODc Ematologia AOU Careggi, FI

LEUCOCITOSI Un INCREMENTO dei GLOBULI BIANCHI TOTALI al di sopra di DUE deviazioni standard rispetto alla media del valore nella popolazione sana 4000-10000/uL

LEUCOCITOSI RISCONTRATA  In soggetti che hanno eseguito un esame emocromocitometrico per accertamenti in corso di una sintomatologia, specifica o generica  In soggetti che hanno eseguito un controllo di routine in stato di pieno benessere

LEUCOCITOSI Il tipo di sottopopolazione leucocitaria responsabile dell’incremento della conta totale rappresenta la prima indicazione per orientare il processo diagnostico Eosinofili (1-3%) Neutrofili

Basofili

(45-70%)

(0-1%)

Monociti

Linfociti

(3-7%)

(20-40%)

LEUCOCITOSI Formula leucocitaria automatica, NON controllata al microscopio ottico I contatori automatici forniscono mediante tecnica citometrica, la stima delle popolazioni leucocitarie

Neutrofili

Linfociti

controllata al microscopio ottico

Monociti

LEUCOCITOSI

Eosinofili

Neutrofili

Promielociti Mielociti Metamielociti

Basofili

Monociti

Linfociti

Blasti

Prolinfociti Plasmacellule

NEUTROFILIA Un incremento assoluto del numero dei granulociti neutrofili (usualmente > 10.000/uL) è un’alterazione frequente

Espressione di numerose cause di secondarietà, estremamente comuni, quali le infezioni, le condizioni infiammatorie croniche, alcuni farmaci, la presenza di neoplasie solide, gli stati di asplenia ANAMNESI fumo di sigaretta fattori di rischio per neoplasie splenectomia terapia steroidea prolungata uso di fattori di crescita granulocitari

SEGNI e SINTOMI febbre elevata tosse produttiva diarrea disuria o stranguria

NEUTROFILIA

NEUTROFILIA DD Reazione leucemoide Leucocitosi benigna caratterizzata dalla presenza di cellule immature (blasti, promielociti, mielociti) nel sangue periferico.

GB 17.000/uL

Hb 14,2 g/dL

Plt 320.000/uL

metamielocita

NEUTROFILIA DD Reazione leucemoide Risposta fisiologica secondaria a stimolazione della granulopoiesi secondaria a gravi infezioni, TBC miliare, reazioni infiammatorie (IMA), emolisi/emorragia Entità: solitamente lieve (11-20.000/uL); raramente sopra 4050.000/uL Altri parametri dell’emocromo: solitamente nella norma (lieve piastrinosi), non vi è mai basofilia Formula

NEUTROFILIA

- automatica: aumento neutrofili - microscopio: “band cells” (neutrofili “giovani”), possibili forme intermedie (metamielociti, mielociti)

NEUTROFILIA DD Screzio leucoeritroblastico Questa condizione è caratterizzata dalla presenza nel sangue periferico di eritroblasti e di cellule immature della serie bianca. Essa è di più frequente riscontro in corso di alterazioni della architettura midollare legate ad infiltrazione midollare.

NEUTROFILIA Neoplasie mieloproliferative croniche LEUCOCITOSI Trombocitemia Essenziale

Policitemia vera

Mielofibrosi idiopatica

Leucemia mieloide cronica

SINTOMI

ES OBIETTIVO

Prurito Disturbi micro vascolari (parestesie) Cefalea Scotomi e vertigini Senso di ingombro addominale Sintomi sistemici

Trombosi arteriose Trombosi venose Splenomegalia

NEUTROFILIA: NPM Altri parametri emocromo Incremento Hct

Policitemia vera

Piastrinosi

Mielofibrosi /trombocitemia essenziale

Anemia

Mielofibrosi

Striscio sangue periferico Forme immature

LMC/mielofibrosi

Dacriociti/Eritroblasti

Mielofibrosi

Blastosi periferica

Mielofibrosi/LMC

NEUTROFILIA: NPM

LMC

FISH Bcr/Abl

PV TE PMF

NEUTROFILIA: LMC Entità: spesso iperleucocitosi 50-100.000/uL Altri parametri dell’emocromo: Hb normale o ridotta, Plt normali o aumentate Formula

NEUTROFILIA-MIELEMIA

- automatica: aumento neutrofili - microscopio: blasti, forme intermedie (metamielociti, mielociti, promielociti), basofili

GB 180.000/uL Hb 10,2 g/dL

Plt 380.000/uL

mielemia

MPN Philadelphia-negative NEUTROFILIA: NPM Ph neg PV TE MF

Leucemia Acuta

Neoplasie Mieloproliferative

BCR-ABL1

“Classiche”

LMC

Policitemia Vera

JAK2 ex12

3-8%

MPLW515L/K

Trombocitemia Essenziale

CNL CEL-NOS Mastocytosis MPN-u

>95% 70% 60%

Mielofibrosi

Reviewed in Vannucchi et al. CA Cancer J Clin. 2009; 59(3):171-91

JAK2V617F

NEUTROFILIA: NPM Ph neg Polycythemia vera a

1

Hgb >18.5 g dl-1 (men) >16.5 g dl-1 (women) or Hgb or Hct >99th percentile of reference range for age, sex or altitude of residence or Hgb>17 g dl-1 (men), or>15 g dl-1 (women) if associated with a sustained increase of 2 g dl-1 from baseline that cannot be attributed to correction of iron deficiency or Elevated red cell mass >25% above mean normal predicted value

2

Presence of JAK2V617F or similar mutation

Major criteria

Minor criteria

Essential thrombocythemia a

Primary myelofibrosis a

1

Platelet count 450 > 109 l-1

1

Megakaryocyte proliferation and atypiab accompanied by either reticulin and/or collagen fibrosis, or In the absence of reticulin fibrosis, the megakaryocyte changes must be accompanied by increased marrow cellularity, granulocytic proliferation and often decreased erythropoiesis (i.e. pre-fibrotic PMF).

2

Megakaryocyte proliferation with large and mature morphology. No or little granulocyte or erythroid Proliferation.

2

Not meeting WHO criteria for CML, PV, MDS, or other myeloid neoplasm

3

Not meeting WHO criteria for CML, PV, PMF, MDS or other myeloid neoplasm

3

Demonstration of JAK2V617F or other clonal marker or no evidence of reactive marrow fibrosis

4

Demonstration of JAK2V617F or other clonal marker or no evidence of reactive thrombocytosis

1

BM trilineage myeloproliferation

1

Leukoerythroblastosis

2

Subnormal serum Epo level

2

Increased serum LDH

3

Anemia

3

EEC growth 4

Palpable splenomegaly

The MPN diagnostic pathway ESAMI EMATICI -

Emocromo LDH EPO Elettroforesi Hb Sat O2 (arteriosa e venosa)

EMATOLOGIA -

Striscio periferico Biopsia osteomidollare Markers molecolari: JAK2, MPL, CD34+ FISH Bcr/Abl e cariotipo

RADIOLOGIA - Ecoaddome con studio flussi portali - Rx torace

EOSINOFILIA

Eosinofilia conta assoluta eosinofili  600/L Lieve: 600-1500/L Moderata: 1500-5000/L Severa: >5000/L

• Sindr. ipereosinofila (HES): conta eosinofili > 1500/uL per almeno 6 mesi

EOSINOFILIA

 Escludere patologie associate a eosinofilia secondaria  Le manifestazioni cliniche della HES non sono così facilmente distinguibili da quelle associate ad una marcata eosinofilia da una causa secondaria  La lista delle sostanza che possono indurre eosinofilia è estremamente estesa e include sia farmaci prescrivibili che non prescrivibili (“da banco”) sia integratori alimentari sia rimedi di erboristeria. Di conseguenza in un soggetto con eosinofilia tutte le sostanze non essenziali dovrebbero essere sospese prima di porre diagnosi di HES

EOSINOFILIA Malattie allergiche o atopiche Asma/rinite allergica Aspergillosi polmonare allergica (1) pneumopatie professionali orticaria, eczema, dermatite atopica allergia alle proteine del latte reazioni allergiche da farmaci angioedema episodico con eosinofilia sindrome di Churg-Strauss (14)

Neoplasie Carcinomi e sarcomi Linfomi di Hodgkin e non Hodgkin

Malattie Autoimmuni GVHD Immunodeficienze congenite Carenza di IgA Sindrome di Wiskott-Aldrich

Infezioni parassitarie Trichinellosi (2) Toxocariasi o larva migrans viscerale Tricuriasi (3) Ascaridiosi (3) Anchilostomiasi (3) Stongiloidosi (4) Pneumocistis Carinii (10) Fasciolasi (5) Paragonimiasi (5) Teniasi da T. Solium/cisticercosi (6) Echinococcosi (7) Filariasi (8) Schistosomiasi (9) Affezioni della pelle Dermatite esfoliativa Dermatite erpetiforme Psoriasi Pemfigo

Disordini endocrini Insufficienza surrenalica (Addison) Altro Cirrosi Radioterapia Dialisi peritoneale L-triptofano

Infezioni non parassitarie Aspergillosi (11) Brucellosi (12) Malattia da graffio di gatto Coccidioidomicosi acuta (13) Monucleosi Malattie da micobatteri Scarlattina

Connettiviti/Vasculiti Periarterite nodosa (15) Artrite reumatoide Sarcoidosi (16) M. infiammatorie croniche intestinali Lupus eritematoso sistemico Sclerodermia Fascite eosinofila Sindrome di Dressler Farmaci es. Eparina

EOSINOFILIA  ANAMNESI

 PRESENTAZIONE CLINICA

ESAMI PER SCREENING EOSINOFILIE SECONDARIE Esame parassitologico delle feci su tre campioni Esame urine HIV, HBV, HCV IgM per EBV Galattomannano Elettroliti, indici di funzionalità epatica, VES, PCR, glicemia Calcemia, ace Protidogramma e dosaggio IgA, IgG, IgM, IgE CPK, aldolasi Fattore reumatoide, ANCA, ENA, ANA, anti-dsDNA, ab antifosfolipidi Markers neoplastici Prove allergiche, RIST, RAST

Cause Ematologiche di EOSINOFILIA • Leucemia Acuta – AML M4 • Inv(16) – ALL

• Leucemia cronica

– Leucemia mieloide cronica t(9;22) – MDS – CMML

• Leucemia Eosinofilica Cronica/Sindrome ipereosinofila • Le neoplasie linfoidi con associata eosinofilia Variante linfoide clone linfocitario T secernente IL-5: l’analisi del riarrangiamento del TCR e l’immunofenotipo linfocitario

The 2008 World Health Organization classification scheme for myeloid neoplasms 1. Acute myeloid leukemia 2. Myelodysplastic syndromes (MDS)

3. Myeloproliferative neoplasms (MPN) 3.1 Chronic myelogenous leukemia 3.2 Polycythemia vera 3.3 Essential thrombocythemia 3.4 Primary myelofibrosis 3.5 Chronic neutrophilic leukemia 3.6 Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise categorized 3.7 Hypereosinophilic syndrome 3.8 Mast cell disease 3.9 MPNs, unclassifiable 4. MDS/MPN 4.1 Chronic myelomonocytic leukemia 4.2 Juvenile myelomonocytic leukemia 4.3 Atypical chronic myeloid leukemia 4.4 MDS/MPN, unclassifiable 5. Myeloid neoplasms associated with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1 5.1 Myeloid neoplasms associated with PDGFRA rearrangement 5.2 Myeloid neoplasms associated with PDGFRB rearrangement 5.3 Myeloid neoplasms associated with FGFR1 rearrangement (8p11 myeloproliferative syndrome) Tefferi A, Vardiman JW. Leukemia 2008

HES Sangue periferico • Striscio sangue periferico • Riarrangiamento BCR/ABL su sangue periferico

Sangue midollare • Biopsia osteomidollare • Esame del cariotipo

Ricerca riarrangiamenti • FIP1L1/PDGFRα (4q12) • Gene PDGFRβ t(5;12) • Gene FGFR1 (8p11)

Manifestazioni cliniche sind ipereosinofila • Sintomi costitutivi • Alterazioni cutanee (prurito, noduli/papule, ulcere, angioedema) • Epatosplenomegalia • Gastriti, coliti, enteriti • Sinositi, infiltrati polmonari • Colangite sclerosante • Vasculiti CNS/mal motoneurone

Terapia sind ipereosinofila

• Forme secondarie: trattamento causa sottostante • FIP1L1-PDGFRA+/PDGFRB+ : Imatinib 100mg/die

• Assenza di marcatore molecolare: Steroidi/Idrossiurea Per la II linea di trattamento: IFN alfa CSA VCR-VP16-2Cda

BASOFILIA Aumento del numero assoluto di basofili nel sangue periferico superiore a 150/uL Difficile che l’aumento isolato dei granulociti basofili determini l’aumento del numero assoluto di leucociti

CONDIZIONI PATOLOGICHE ASSOCIATE Ipersensibilità di tipo immediato, con IgE elevate Diabete mellito, ipotiroidismo, colite ulcerosa, AR giovanile Sindromi mieloprolifarative: LMC (fase accelerata) mastocitosi

MONOCITOSI Aumento del numero assoluto dei monociti nel sangue periferico superiore a 1000/uL

CONDIZIONI NON NEOPLASTICHE ASSOCIATE INFETTIVE

AUTOIMMUNITA’

Tubercolosi Brucellosi Malaria Sifilide

LES AR Miositi Colite ulcerosa, M. di Chron Sarcoidosi

MONOCITOSI CONDIZIONI NEOPLASTICHE ASSOCIATE  Non ematologiche (carcinomi)  Ematologiche (linfoma di Hodgkin, rare forme di istiocitosi)

Neoplasie ematologiche che possono presentarsi con una associata monocitosi: - Leucemia Mieloide Cronica - Neoplasie Mieloidi con riarrangiamento del PGFR o FGFR1

MONOCITOSI: LAM Emocromo GB 63.000/uL

Hb 9,2 g/dL

FL: evidenziata monocitosi

Plt 45.000/uL

MONOCITOSI: LMMoC Striscio sangue periferico Monocitosi periferica persistente >1000 monociti/uL (>10%) Conferma della monocitosi (note di atipia e di immaturità) Esclusione di blasti monocitoidi ( 5000/uL)

- automatica: aumento linfociti - microscopio: linfociti per lo più di piccola taglia; ombre di Gumprecht

Ombre di Gumprecht

LINFOCITOSI: HCL

Tipiche proiezione del citoplasma Nucleo eccentrico ovalare, generalmente è visibile un nucleolo Citoplasma ampio, basofilo, agranulato

LINFOCITOSI Inquadramento diagnostico Esami ematochimici: LDH, protidogramma (ipogamma, comp monoclonali) beta2 microglobulina Striscio sangue periferico Immunofenotipo su sangue periferico

Ecografia addome: splenomegalia, linfoadenomegalia

Aspirato midollare e biopsia osteomidollare Immunofenotipo su sangue midollare Cariotipo Ricerca Bcl1 e Bcl2

II LIVELLO

LINFOCITOSI: Mononucleosi Infezione virale indotta dal EBV; spesso adolescenti, giovani adulti DD: LLA/Linfomi Entità: variabile, generalmente modesta (10-40.000/uL)

Altri parametri dell’emocromo: solitamente nella norma, raramente piastrinopenia Altre alterazioni ematochimiche: aumento delle transaminasi, GGT, LDH, bilirubina Quadro clinico: malessere, febbre, linfoadenomegalia, splenomegalia Formula

LINFOCITOSI ASSOLUTA (>5000/uL)

- automatica: aumento linfociti - microscopio: linfociti attivati, virociti

LINFOCITOSI: Mononucleosi Infezione virale specifica dei linfociti B che provoca una violenta attivazione dei linfociti T

Virocita

Cellule mononucleate di medie-grandi dimensioni, a citoplasma basofilo: linfociti T soppressori/citotossici

LEUCOCITOSI In conclusione Nell’inquadramento del paziente con leucocitosi  le caratteristiche della presentazione clinica  l’anamnesi identificare le possibili cause di secondarietà Nell’ambito delle forme primitive ematologiche l’identificazione di specifiche alterazioni molecolari la valutazione della biopsia osteomidollare

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