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LEUCOCITOSI Elisabetta Antonioli SODc Ematologia AOU Careggi, FI
LEUCOCITOSI Un INCREMENTO dei GLOBULI BIANCHI TOTALI al di sopra di DUE deviazioni standard rispetto alla media del valore nella popolazione sana 4000-10000/uL
LEUCOCITOSI RISCONTRATA In soggetti che hanno eseguito un esame emocromocitometrico per accertamenti in corso di una sintomatologia, specifica o generica In soggetti che hanno eseguito un controllo di routine in stato di pieno benessere
LEUCOCITOSI Il tipo di sottopopolazione leucocitaria responsabile dell’incremento della conta totale rappresenta la prima indicazione per orientare il processo diagnostico Eosinofili (1-3%) Neutrofili
Basofili
(45-70%)
(0-1%)
Monociti
Linfociti
(3-7%)
(20-40%)
LEUCOCITOSI Formula leucocitaria automatica, NON controllata al microscopio ottico I contatori automatici forniscono mediante tecnica citometrica, la stima delle popolazioni leucocitarie
Neutrofili
Linfociti
controllata al microscopio ottico
Monociti
LEUCOCITOSI
Eosinofili
Neutrofili
Promielociti Mielociti Metamielociti
Basofili
Monociti
Linfociti
Blasti
Prolinfociti Plasmacellule
NEUTROFILIA Un incremento assoluto del numero dei granulociti neutrofili (usualmente > 10.000/uL) è un’alterazione frequente
Espressione di numerose cause di secondarietà, estremamente comuni, quali le infezioni, le condizioni infiammatorie croniche, alcuni farmaci, la presenza di neoplasie solide, gli stati di asplenia ANAMNESI fumo di sigaretta fattori di rischio per neoplasie splenectomia terapia steroidea prolungata uso di fattori di crescita granulocitari
SEGNI e SINTOMI febbre elevata tosse produttiva diarrea disuria o stranguria
NEUTROFILIA
NEUTROFILIA DD Reazione leucemoide Leucocitosi benigna caratterizzata dalla presenza di cellule immature (blasti, promielociti, mielociti) nel sangue periferico.
GB 17.000/uL
Hb 14,2 g/dL
Plt 320.000/uL
metamielocita
NEUTROFILIA DD Reazione leucemoide Risposta fisiologica secondaria a stimolazione della granulopoiesi secondaria a gravi infezioni, TBC miliare, reazioni infiammatorie (IMA), emolisi/emorragia Entità: solitamente lieve (11-20.000/uL); raramente sopra 4050.000/uL Altri parametri dell’emocromo: solitamente nella norma (lieve piastrinosi), non vi è mai basofilia Formula
NEUTROFILIA
- automatica: aumento neutrofili - microscopio: “band cells” (neutrofili “giovani”), possibili forme intermedie (metamielociti, mielociti)
NEUTROFILIA DD Screzio leucoeritroblastico Questa condizione è caratterizzata dalla presenza nel sangue periferico di eritroblasti e di cellule immature della serie bianca. Essa è di più frequente riscontro in corso di alterazioni della architettura midollare legate ad infiltrazione midollare.
NEUTROFILIA Neoplasie mieloproliferative croniche LEUCOCITOSI Trombocitemia Essenziale
Policitemia vera
Mielofibrosi idiopatica
Leucemia mieloide cronica
SINTOMI
ES OBIETTIVO
Prurito Disturbi micro vascolari (parestesie) Cefalea Scotomi e vertigini Senso di ingombro addominale Sintomi sistemici
Trombosi arteriose Trombosi venose Splenomegalia
NEUTROFILIA: NPM Altri parametri emocromo Incremento Hct
Policitemia vera
Piastrinosi
Mielofibrosi /trombocitemia essenziale
Anemia
Mielofibrosi
Striscio sangue periferico Forme immature
LMC/mielofibrosi
Dacriociti/Eritroblasti
Mielofibrosi
Blastosi periferica
Mielofibrosi/LMC
NEUTROFILIA: NPM
LMC
FISH Bcr/Abl
PV TE PMF
NEUTROFILIA: LMC Entità: spesso iperleucocitosi 50-100.000/uL Altri parametri dell’emocromo: Hb normale o ridotta, Plt normali o aumentate Formula
NEUTROFILIA-MIELEMIA
- automatica: aumento neutrofili - microscopio: blasti, forme intermedie (metamielociti, mielociti, promielociti), basofili
GB 180.000/uL Hb 10,2 g/dL
Plt 380.000/uL
mielemia
MPN Philadelphia-negative NEUTROFILIA: NPM Ph neg PV TE MF
Leucemia Acuta
Neoplasie Mieloproliferative
BCR-ABL1
“Classiche”
LMC
Policitemia Vera
JAK2 ex12
3-8%
MPLW515L/K
Trombocitemia Essenziale
CNL CEL-NOS Mastocytosis MPN-u
>95% 70% 60%
Mielofibrosi
Reviewed in Vannucchi et al. CA Cancer J Clin. 2009; 59(3):171-91
JAK2V617F
NEUTROFILIA: NPM Ph neg Polycythemia vera a
1
Hgb >18.5 g dl-1 (men) >16.5 g dl-1 (women) or Hgb or Hct >99th percentile of reference range for age, sex or altitude of residence or Hgb>17 g dl-1 (men), or>15 g dl-1 (women) if associated with a sustained increase of 2 g dl-1 from baseline that cannot be attributed to correction of iron deficiency or Elevated red cell mass >25% above mean normal predicted value
2
Presence of JAK2V617F or similar mutation
Major criteria
Minor criteria
Essential thrombocythemia a
Primary myelofibrosis a
1
Platelet count 450 > 109 l-1
1
Megakaryocyte proliferation and atypiab accompanied by either reticulin and/or collagen fibrosis, or In the absence of reticulin fibrosis, the megakaryocyte changes must be accompanied by increased marrow cellularity, granulocytic proliferation and often decreased erythropoiesis (i.e. pre-fibrotic PMF).
2
Megakaryocyte proliferation with large and mature morphology. No or little granulocyte or erythroid Proliferation.
2
Not meeting WHO criteria for CML, PV, MDS, or other myeloid neoplasm
3
Not meeting WHO criteria for CML, PV, PMF, MDS or other myeloid neoplasm
3
Demonstration of JAK2V617F or other clonal marker or no evidence of reactive marrow fibrosis
4
Demonstration of JAK2V617F or other clonal marker or no evidence of reactive thrombocytosis
1
BM trilineage myeloproliferation
1
Leukoerythroblastosis
2
Subnormal serum Epo level
2
Increased serum LDH
3
Anemia
3
EEC growth 4
Palpable splenomegaly
The MPN diagnostic pathway ESAMI EMATICI -
Emocromo LDH EPO Elettroforesi Hb Sat O2 (arteriosa e venosa)
EMATOLOGIA -
Striscio periferico Biopsia osteomidollare Markers molecolari: JAK2, MPL, CD34+ FISH Bcr/Abl e cariotipo
RADIOLOGIA - Ecoaddome con studio flussi portali - Rx torace
EOSINOFILIA
Eosinofilia conta assoluta eosinofili 600/L Lieve: 600-1500/L Moderata: 1500-5000/L Severa: >5000/L
• Sindr. ipereosinofila (HES): conta eosinofili > 1500/uL per almeno 6 mesi
EOSINOFILIA
Escludere patologie associate a eosinofilia secondaria Le manifestazioni cliniche della HES non sono così facilmente distinguibili da quelle associate ad una marcata eosinofilia da una causa secondaria La lista delle sostanza che possono indurre eosinofilia è estremamente estesa e include sia farmaci prescrivibili che non prescrivibili (“da banco”) sia integratori alimentari sia rimedi di erboristeria. Di conseguenza in un soggetto con eosinofilia tutte le sostanze non essenziali dovrebbero essere sospese prima di porre diagnosi di HES
EOSINOFILIA Malattie allergiche o atopiche Asma/rinite allergica Aspergillosi polmonare allergica (1) pneumopatie professionali orticaria, eczema, dermatite atopica allergia alle proteine del latte reazioni allergiche da farmaci angioedema episodico con eosinofilia sindrome di Churg-Strauss (14)
Neoplasie Carcinomi e sarcomi Linfomi di Hodgkin e non Hodgkin
Malattie Autoimmuni GVHD Immunodeficienze congenite Carenza di IgA Sindrome di Wiskott-Aldrich
Infezioni parassitarie Trichinellosi (2) Toxocariasi o larva migrans viscerale Tricuriasi (3) Ascaridiosi (3) Anchilostomiasi (3) Stongiloidosi (4) Pneumocistis Carinii (10) Fasciolasi (5) Paragonimiasi (5) Teniasi da T. Solium/cisticercosi (6) Echinococcosi (7) Filariasi (8) Schistosomiasi (9) Affezioni della pelle Dermatite esfoliativa Dermatite erpetiforme Psoriasi Pemfigo
Disordini endocrini Insufficienza surrenalica (Addison) Altro Cirrosi Radioterapia Dialisi peritoneale L-triptofano
Infezioni non parassitarie Aspergillosi (11) Brucellosi (12) Malattia da graffio di gatto Coccidioidomicosi acuta (13) Monucleosi Malattie da micobatteri Scarlattina
Connettiviti/Vasculiti Periarterite nodosa (15) Artrite reumatoide Sarcoidosi (16) M. infiammatorie croniche intestinali Lupus eritematoso sistemico Sclerodermia Fascite eosinofila Sindrome di Dressler Farmaci es. Eparina
EOSINOFILIA ANAMNESI
PRESENTAZIONE CLINICA
ESAMI PER SCREENING EOSINOFILIE SECONDARIE Esame parassitologico delle feci su tre campioni Esame urine HIV, HBV, HCV IgM per EBV Galattomannano Elettroliti, indici di funzionalità epatica, VES, PCR, glicemia Calcemia, ace Protidogramma e dosaggio IgA, IgG, IgM, IgE CPK, aldolasi Fattore reumatoide, ANCA, ENA, ANA, anti-dsDNA, ab antifosfolipidi Markers neoplastici Prove allergiche, RIST, RAST
Cause Ematologiche di EOSINOFILIA • Leucemia Acuta – AML M4 • Inv(16) – ALL
• Leucemia cronica
– Leucemia mieloide cronica t(9;22) – MDS – CMML
• Leucemia Eosinofilica Cronica/Sindrome ipereosinofila • Le neoplasie linfoidi con associata eosinofilia Variante linfoide clone linfocitario T secernente IL-5: l’analisi del riarrangiamento del TCR e l’immunofenotipo linfocitario
The 2008 World Health Organization classification scheme for myeloid neoplasms 1. Acute myeloid leukemia 2. Myelodysplastic syndromes (MDS)
3. Myeloproliferative neoplasms (MPN) 3.1 Chronic myelogenous leukemia 3.2 Polycythemia vera 3.3 Essential thrombocythemia 3.4 Primary myelofibrosis 3.5 Chronic neutrophilic leukemia 3.6 Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise categorized 3.7 Hypereosinophilic syndrome 3.8 Mast cell disease 3.9 MPNs, unclassifiable 4. MDS/MPN 4.1 Chronic myelomonocytic leukemia 4.2 Juvenile myelomonocytic leukemia 4.3 Atypical chronic myeloid leukemia 4.4 MDS/MPN, unclassifiable 5. Myeloid neoplasms associated with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1 5.1 Myeloid neoplasms associated with PDGFRA rearrangement 5.2 Myeloid neoplasms associated with PDGFRB rearrangement 5.3 Myeloid neoplasms associated with FGFR1 rearrangement (8p11 myeloproliferative syndrome) Tefferi A, Vardiman JW. Leukemia 2008
HES Sangue periferico • Striscio sangue periferico • Riarrangiamento BCR/ABL su sangue periferico
Sangue midollare • Biopsia osteomidollare • Esame del cariotipo
Ricerca riarrangiamenti • FIP1L1/PDGFRα (4q12) • Gene PDGFRβ t(5;12) • Gene FGFR1 (8p11)
Manifestazioni cliniche sind ipereosinofila • Sintomi costitutivi • Alterazioni cutanee (prurito, noduli/papule, ulcere, angioedema) • Epatosplenomegalia • Gastriti, coliti, enteriti • Sinositi, infiltrati polmonari • Colangite sclerosante • Vasculiti CNS/mal motoneurone
Terapia sind ipereosinofila
• Forme secondarie: trattamento causa sottostante • FIP1L1-PDGFRA+/PDGFRB+ : Imatinib 100mg/die
• Assenza di marcatore molecolare: Steroidi/Idrossiurea Per la II linea di trattamento: IFN alfa CSA VCR-VP16-2Cda
BASOFILIA Aumento del numero assoluto di basofili nel sangue periferico superiore a 150/uL Difficile che l’aumento isolato dei granulociti basofili determini l’aumento del numero assoluto di leucociti
CONDIZIONI PATOLOGICHE ASSOCIATE Ipersensibilità di tipo immediato, con IgE elevate Diabete mellito, ipotiroidismo, colite ulcerosa, AR giovanile Sindromi mieloprolifarative: LMC (fase accelerata) mastocitosi
MONOCITOSI Aumento del numero assoluto dei monociti nel sangue periferico superiore a 1000/uL
CONDIZIONI NON NEOPLASTICHE ASSOCIATE INFETTIVE
AUTOIMMUNITA’
Tubercolosi Brucellosi Malaria Sifilide
LES AR Miositi Colite ulcerosa, M. di Chron Sarcoidosi
MONOCITOSI CONDIZIONI NEOPLASTICHE ASSOCIATE Non ematologiche (carcinomi) Ematologiche (linfoma di Hodgkin, rare forme di istiocitosi)
Neoplasie ematologiche che possono presentarsi con una associata monocitosi: - Leucemia Mieloide Cronica - Neoplasie Mieloidi con riarrangiamento del PGFR o FGFR1
MONOCITOSI: LAM Emocromo GB 63.000/uL
Hb 9,2 g/dL
FL: evidenziata monocitosi
Plt 45.000/uL
MONOCITOSI: LMMoC Striscio sangue periferico Monocitosi periferica persistente >1000 monociti/uL (>10%) Conferma della monocitosi (note di atipia e di immaturità) Esclusione di blasti monocitoidi ( 5000/uL)
- automatica: aumento linfociti - microscopio: linfociti per lo più di piccola taglia; ombre di Gumprecht
Ombre di Gumprecht
LINFOCITOSI: HCL
Tipiche proiezione del citoplasma Nucleo eccentrico ovalare, generalmente è visibile un nucleolo Citoplasma ampio, basofilo, agranulato
LINFOCITOSI Inquadramento diagnostico Esami ematochimici: LDH, protidogramma (ipogamma, comp monoclonali) beta2 microglobulina Striscio sangue periferico Immunofenotipo su sangue periferico
Ecografia addome: splenomegalia, linfoadenomegalia
Aspirato midollare e biopsia osteomidollare Immunofenotipo su sangue midollare Cariotipo Ricerca Bcl1 e Bcl2
II LIVELLO
LINFOCITOSI: Mononucleosi Infezione virale indotta dal EBV; spesso adolescenti, giovani adulti DD: LLA/Linfomi Entità: variabile, generalmente modesta (10-40.000/uL)
Altri parametri dell’emocromo: solitamente nella norma, raramente piastrinopenia Altre alterazioni ematochimiche: aumento delle transaminasi, GGT, LDH, bilirubina Quadro clinico: malessere, febbre, linfoadenomegalia, splenomegalia Formula
LINFOCITOSI ASSOLUTA (>5000/uL)
- automatica: aumento linfociti - microscopio: linfociti attivati, virociti
LINFOCITOSI: Mononucleosi Infezione virale specifica dei linfociti B che provoca una violenta attivazione dei linfociti T
Virocita
Cellule mononucleate di medie-grandi dimensioni, a citoplasma basofilo: linfociti T soppressori/citotossici
LEUCOCITOSI In conclusione Nell’inquadramento del paziente con leucocitosi le caratteristiche della presentazione clinica l’anamnesi identificare le possibili cause di secondarietà Nell’ambito delle forme primitive ematologiche l’identificazione di specifiche alterazioni molecolari la valutazione della biopsia osteomidollare
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