Etiagen

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Etiagen, 25 mg, tabletki powlekane Etiagen, 100 mg, tabletki powlekane Etiagen, 200 mg, tabletki powlekane

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 25 mg kwetiapiny w postaci kwetiapiny fumaranu. Każda tabletka zawiera 100 mg kwetiapiny w postaci kwetiapiny fumaranu. Każda tabletka zawiera 200 mg kwetiapiny w postaci kwetiapiny fumaranu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Laktoza bezwodna w tabletkach 25 mg: 4,28 mg w jednej tabletce w tabletkach 100 mg: 17,1 mg w jednej tabletce w tabletkach 200 mg: 34,2 mg w jednej tabletce Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana. Etiagen, 25 mg, tabletki powlekane Okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane barwy brzoskwiniowej z wytłoczonym napisem „Q” po jednej stronie. Etiagen, 100 mg, tabletki powlekane Okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane barwy żółtej z wytłoczonym napisem „Q” powyżej napisu „100” po jednej stronie. Etiagen, 200 mg, tabletki powlekane Okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane barwy białej z wytłoczonym napisem „Q” powyżej napisu „200” po jednej stronie. 4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Leczenie schizofrenii. Leczenie zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, w tym:  epizodów manii związanych z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym  dużych epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego.  zapobieganie nawrotom zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (epizodom mieszanym, manii lub depresji) u pacjentów, którzy reagowali na wcześniejsze leczenie kwetiapiną. 4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dla każdego ze wskazań stosowany jest inny schemat dawkowania. Należy upewnić się, że pacjent otrzymał wyraźne informacje dotyczące dawkowania właściwego dla jego choroby. 1/22

Dorośli W leczeniu schizofrenii Etiagen należy podawać dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa w pierwszych czterech dniach leczenia wynosi: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Począwszy od dnia 4. dawkę należy dostosowywać aż do typowej skutecznej dawki wynoszącej 300 mg do 450 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji na leczenie u indywidualnego pacjenta, dawkę można modyfikować w zakresie od 150 do 750 mg na dobę. W leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów manii związanych z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym Etiagen należy podawać dwa razy na dobę. W monoterapii lub terapii uzupełniającej leczenie lekami stabilizującymi nastrój, całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 100 mg (dzień 1.), 200 mg (dzień 2.), 300 mg (dzień 3.) i 400 mg (dzień 4.). Można dalej zwiększać dawkę do osiągnięcia dawki 800 mg w 6. dniu leczenia, przy czym dobowe zwiększenie dawki nie powinno być większe niż o 200 mg. Dawkę można modyfikować w przedziale od 200 do 800 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta. Typowa skuteczna dawka mieści się w przedziale między 400 a 800 mg na dobę. W leczeniu epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: Etiagen należy podawać jeden raz na dobę przed położeniem się spać. Całkowita dawka dobowa w pierwszych czterech dniach leczenia wynosi odpowiednio: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano dodatkowych korzyści u pacjentów stosujących 600 mg w porównaniu z pacjentami stosującymi 300 mg. U niektórych pacjentów stwierdzono skuteczność dawki 600 mg. Badania kliniczne wykazały, że w przypadku wątpliwości odnośnie tolerancji leku u niektórych pacjentów można rozważnych zmniejszenie dawki do 200 mg. Leczenie epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. W zapobieganiu nawrotów epizodów zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: W zapobieganiu nawrotów epizodów mieszanych, manii i depresji u pacjentów, u których zaobserwowano reakcję na leczenie kwetiapiną stanów ostrych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym, należy kontynuować leczenie, utrzymując taką samą dawkę leku. Dawkę można dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej oraz tolerancji na lek u indywidualnego pacjenta, w przedziale od 300 do 800 mg na dobę przyjmowanych dwa razy na dobę. Należy pamiętać o tym, że najniższa skuteczna dawka jest stosowana w terapii podtrzymującej. Osoby w podeszłym wieku Podobnie jak inne przeciwpsychotyczne produkty lecznicze, u osób w podeszłym wieku Etiagen należy stosować z dużą ostrożnością, szczególnie w początkowym okresie ustalania dawki. Może być konieczne wolniejsze zwiększanie dawki i podawanie mniejszej dawki dobowej niż u młodszych pacjentów, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji na leczenie u indywidualnego pacjenta. Klirens osoczowy kwetiapiny może być zmniejszony o 30% do 50% u osób w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi pacjentami. Skuteczność i bezpieczeństwo nie zostało określone u pacjentów powyżej 65. roku życia z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Populacja pediatryczna Kwetiapiny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18. roku życia w związku z brakiem informacji o stosowaniu leku w tej grupie pacjentów. Dostępne badania kliniczne z grupą kontrolną placebo są przedstawione w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

2/22

Zaburzenia czynności nerek Nie ma potrzeby modyfikowania dawek u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. W związku z tym kwetiapinę należy stosować ostrożnie w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w początkowej fazie leczenia. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać leczenie od dawki 25 mg na dobę. Dawkę tę można stopniowo zwiększać, o 25 do 50 mg na dobę do osiągnięcia dawki skutecznej, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta. Sposób podawania Tabletki Etiagen można stosować niezależnie od posiłków. 4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, azolowe przeciwgrzybicze produkty lecznicze, erytromycyna, klarytromycyna lub nefazodon jest przeciwwskazane (patrz też punkt 4.5). 4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ponieważ kwetiapina ma kilka wskazań, dlatego profil bezpieczeństwa należy rozważyć w odniesieniu do konkretnego pacjenta, diagnozy i stosowanej dawki. Populacja pediatryczna Kwetiapina nie jest zalecana dla dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia, ze względu na brak danych wspierających zastosowanie w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych wykazano, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane u dzieci i młodzieży wystąpiły z większą częstością niż u dorosłych (zwiększenie apetytu, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy i objawy pozapiramidowe) oraz zidentyfikowano jedno działanie niepożądane, którego nie obserwowano wcześniej w badaniu w grupie dorosłych (wzrost ciśnienia tętniczego krwi). U dzieci i młodzieży zaobserwowano również zmiany w badaniach czynności tarczycy. Ponadto, brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci i młodzieży dłuższego niż 26 tygodni, odnośnie wzrostu i dojrzewania. Nie jest znany długoterminowy wpływ na rozwój poznawczy i behawioralny. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększeniem (w porównaniu z placebo) częstości występowania objawów pozapiramidowych (ang. extrapyramidal symptoms, EPS) u chorych na schizofrenię i manię dwubiegunową (patrz punkt 4.8). Samobójstwa/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Poprawa może nie wystąpić przez kilka pierwszych lub więcej tygodni leczenia i w związku z tym przez ten czas pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw zwiększa się we wczesnej fazie poprawy klinicznej. Ponadto, lekarze powinni uwzględniać ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po 3/22

nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka leczonej choroby. Inne zaburzenia psychiczne, w których stosowana jest kwetiapina, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem samobójstw. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z dużymi epizodami depresji. Takie same środki ostrożności w obserwacji pacjentów leczonych z powodu dużych epizodów depresji należy podjąć w trakcie leczenia pacjentów z powodu innych zaburzeń psychicznych. Pacjenci z próbami samobójczymi w wywiadzie lub wykazujący znaczny stopień nasilenia myśli samobójczych przed rozpoczęciem leczenia, wykazują większe ryzyko myśli oraz prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani w trakcie leczenia. W metaanalizie kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych z udziałem dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych w grupie pacjentów poniżej 25 lat stosujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo. W trakcie leczenia należy uważnie obserwować pacjentów, szczególnie z grupy ryzyka zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawkowania. Pacjenci (i opiekunowie pacjentów) powinni być ostrzeżeni o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu i niezwłocznie zasięgnąć porady lekarza, jeśli te objawy wystąpią. W krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z dużymi epizodami depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi w grupie dorosłych pacjentów (poniżej 25 roku życia), którzy byli leczeni kwetiapiną, w porównaniu do grupy z placebo (3,0% vs. 0%) Senność i zawroty głowy Leczenie kwetiapiną było związane z sennością oraz innymi objawami, takimi jak sedacja (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych, dotyczących terapii pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym, początek objawów występował zazwyczaj podczas pierwszych 3 dni terapii, a nasilenie objawów było zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Pacjenci z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, u których występuje nasilona senność, mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez minimum 2 tygodnie od momentu pojawienia się senności lub do chwili złagodzenia objawów, przy czym może być konieczne rozważenie przerwanie terapii. Leczenie kwetiapiną było związane z niedociśnieniem ortostatycznym oraz zawrotami głowy (patrz punkt 4.8), które podobnie jak senność, manifestowały się zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki. Może to zwiększać częstość przypadkowych urazów (upadków), zwłaszcza w populacji osób w podeszłym wieku. Dlatego należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności, dopóki nie poznają potencjalnych skutków działania leku. Choroby układu krążenia Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia, zaburzeniami krążenia mózgowego i wszelkimi innymi stanami mogącymi predysponować do hipotonii. Kwetiapina może powodować hipotonię ortostatyczną, szczególnie w początkowym okresie ustalania dawki. Taki objaw występuje znacznie częściej u osób w podeszłym wieku i młodych pacjentów. Dlatego jeśli wystąpi hipotonia, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub jej bardziej stopniowe modyfikowanie. Należy rozważyć wolniejsze dostosowanie dawki u pacjentów z chorobami układu krążenia. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podczas stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych. Ze względu na to, że u pacjentów leczonych przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi często występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, przed i podczas leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ i stosować środki zapobiegawcze. 4/22

Napady drgawek W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie stwierdzano różnicy częstości występowania napadów drgawek u osób otrzymujących kwetiapinę i u osób otrzymujących placebo. Brak danych na temat częstości występowania drgawek u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, zaleca się ostrożność przy podawaniu kwetiapiny chorym z napadami drgawkowymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Objawy pozapiramidowe U dorosłych pacjentów w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, stosowanie kwetiapiny związane było ze zwiększeniem częstości występowania objawów pozapiramidowych w grupie pacjentów leczonych z powodu epizodów dużej depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym w porównaniu do grupy placebo (patrz punkt 4.8 i 5.1). Stosowanie kwetiapiny było związane z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem i potrzebą ruchu z często towarzyszącą niezdolnością do siedzenia lub stania. Takie objawy najczęściej występują w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy, zwiększanie dawki może być szkodliwe. Późne dyskinezy W razie wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych późnych dyskinez należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny. Objawy późnej dyskinezy mogą pojawić się lub nasilić po odstawieniu kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Złośliwy zespół neuroleptyczny Złośliwy zespół neuroleptyczny był związany z leczeniem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Do klinicznych objawów tego zespołu należą: hipertermia, zaburzenia świadomości, sztywność mięśni, niestabilność autonomicznego układu nerwowego i zwiększona aktywność fosfokinazy kreatyny. W takich przypadkach należy odstawić kwetiapinę i zastosować odpowiednie leczenie. Ciężka neutropenia W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny niezbyt często opisywano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych 869,56 pmol/l) u mężczyzn; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet w dowolnym czasie. 17. Może prowadzić do upadków. 18. Cholesterol HDL: = 1,5 x 109 / L na początku badania do 1x 109 komórek / l w dowolnym momencie leczenia. 29. Na podstawie zmiany od prawidłowej wyjściowej do potencjalnie istotnej klinicznie wartości w dowolnym momencie po rozpoczęciu leczenia we wszystkich próbach. Zmiana dotycząca białych krwinek jest zdefiniowana jako ≤3X109 komórek / L w dowolnym momencie leczenia. 30. Na podstawie zgłoszonych działań niepożądanych w postaci obserwowanego zespołu metabolicznego we wszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną. 31. U niektórych pacjentów stwierdzano w badaniach klinicznych pogorszenie więcej niż jednego czynnika metabolicznego: masy ciała, ilości glukozy we krwi i lipidów (patrz punkt 4.4). 32. Patrz punkt 4.6. 33. Może występować na początku lub w okresie leczenia i wiązać się z niedociśnieniem i / lub omdleniem. Częstość określono na podstawie zgłoszeń działań niepożądanych - bradykardii i związanych z tym zdarzeń we wszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną 11.

Podczas stosowania neuroleptyków bardzo rzadko opisywano przypadki wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu, nagłych, niewyjaśnionych zgonów, zatrzymania akcji serca oraz

12/22

wielokształtnego częstoskurczu komorowego (torsade de pointes), które uważa się za działania charakterystyczne dla tej klasy produktów leczniczych (patrz punkt 4.1). Dzieci i młodzież (w wieku 10–17 lat)Populacja pediatryczna Takie same działania niepożądane, jak wyżej opisane dotyczące dorosłych, mogą występować także u dzieci i młodzieży. Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które częściej występowały u dzieci i młodzieży (w przedziale wiekowym 10–17 lat) niż u dorosłych lub które w ogóle nie występowały u dorosłych. Częstość występowania: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do 1130,428 pmol/l) u kobiet. U mniej niż 1% pacjentów wykazano zwiększenie stężenia prolaktyny > 100 μg/l. 2. W oparciu o znaczące klinicznie progi (wg kryteriów National Institutes of Health) lub wzrost skurczowego ciśnienia krwi ciśnienia o >20 mm Hg lub wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi o >10 mm Hg dla w dowolnym momencie, w dwóch (trwających od 3 do 6 tygodni) badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży. 3. Patrz punkt 5.1. 4. Uwaga: częstość występowania jest taka sama jak u dorosłych, ale u dzieci rozdrażnienie może być związane z innymi następstwami klinicznymi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V*. 4.9

Przedawkowanie

Na ogół, opisywane objawy były objawami wynikającymi z nasilenia farmakologicznych działań substancji czynnej i obejmowały senność i sedację, tachykardię i niedociśnienie. . W badaniach klinicznych opisywano zgony po ostrym przedawkowaniu w dawce 13,6 g, a w okresie po wprowadzeniu do obrotu, w małych dawkach, np. 6 g samej kwetiapiny. Jednakże opisywano również przypadek przeżycia po ostrym przedawkowaniu 30 g kwetiapiny. W czasie stosowania produktu po jego dopuszczeniu do obrotu pojawiały się doniesienia na temat przedawkowania samej kwetiapiny, kończącego się zgonem lub śpiączką. Dodatkowo, następujące zdarzenia zostały zgłoszone po przedawkowaniu kwetiapiny (w monoterapii): wydłużenie odstępu QT, drgawki, stan padaczkowy, rabdomioliza, depresja oddechowa, zatrzymanie moczu, splątanie, majaczenie i/lub pobudzenie. 13/22

Pacjenci z rozpoznaną wcześniej ciężką chorobą układu krążenia mogą być obciążeni większym ryzykiem skutków przedawkowania (patrz punkt 4.4). Leczenie przedawkowania Nie ma specyficznego antidotum dla kwetiapiny. W razie ciężkiego zatrucia zawsze należy rozważać możliwość przedawkowania kilku różnych produktów leczniczych. Zaleca się procedury intensywnej opieki medycznej z ustaleniem i utrzymaniem drożności dróg oddechowych, zapewnieniem właściwej wentylacji i natlenienia, monitorowaniem i podtrzymywaniem czynności układu krążenia. Ponieważ nie badano zapobiegania przenikaniu substancji w przypadku przedawkowania, należy rozważyć przeprowadzenie płukania żołądka może być wskazany w ciężkim zatruciu i jeśli to możliwe do wykonania w ciągu godziny od spożycia. Należy rozważyć podanie węgla aktywnego. W przypadkach przedawkowania kwetiapiny niedociśnienie tętnicze oporne na leczenie należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak podawanie dożylne płynów i / lub środków sympatykomimetycznych. Należy unikać podawania adrenaliny i dopaminy, ponieważ betastymulacja może nasilić niedociśnienie w sytuacji blokady alfa wywołanej kwetiapiną. Dokładny nadzór lekarski i monitorowanie pacjenta należy kontynuować do czasu normalizacji stanu pacjenta. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne; pochodne diazepiny, oksazepiny i tiazepiny, kod ATC: N05A H04 Mechanizm działania Kwetiapina jest atypowym przeciwpsychotycznym produktem leczniczym. Kwetiapina i jej aktywny metabolit w osoczu krwi człowieka, norkwetiapina, działają na dużą grupę receptorów neuroprzekaźników. Kwetiapina oraz norkwetiapina wykazują powinowactwo do receptorów mózgowych serotoniny (5HT2) oraz dopaminy (D1 i D2). Uważa się, że takie połączenie antagonistycznego oddziaływania na receptory, przy bardziej wybiórczym działaniu na receptory 5HT2 w porównaniu do receptorów dopaminergicznych D2, ma związek z klinicznymi właściwościami przeciwpsychotycznymi i niewielkimi pozapiramidowymi działaniami niepożądanymi kwetiapiny w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Ponadto norkwetiapina ma wysokie powinowactwo do transportera noradrenaliny (NET). Kwetiapina i norkwetiapina mają także wysokie powinowactwo do receptorów adrenergicznych α1 oraz mniejszym powinowactwem do receptorów adrenergicznych α2 i receptorów serotoninowych 5HT1a . Kwetiapina nie wykazuje wyraźnego powinowactwo do muskarynowych receptorów cholinergicznych lub receptorów benzodiazepin. Działanie farmakodynamiczne Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności antypsychotycznej, takich jak test warunkowanego unikania. Blokuje również działanie agonistów dopaminy, co mierzono metodami behawioralnymi lub elektrofizjologicznymi, oraz zwiększa stężenia metabolitu dopaminy, co jest neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2. W przedklinicznych badaniach predykcyjnych objawów pozapiramidowych, działanie kwetiapiny nie przypomina typowych działań przeciwpsychotycznych produktów leczniczych i charakteryzuje się atypowym profilem działania. Kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości receptorów dopaminergicznych D2 w przypadku długotrwałego podawania. Kwetiapina w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D 2 wywołuje jedynie słaby efekt kataleptyczny. Po długotrwałym podawaniu, kwetiapina wykazuje wybiórcze działanie na układ limbiczny poprzez wywoływanie 14/22

depolaryzacyjnej blokady neuronów mezolimbicznych A 10, lecz nie neuronów A 9 układu nigrostriatalnego, zawierających dopaminę. Po podaniu ostrym oraz przewlekłym kwetiapina wykazuje minimalne działanie dystoniczne u kapucynek (Cebus) uwrażliwionych działaniem haloperydolu lub nieotrzymujących uprzednio produktów leczniczych. Na podstawie wyników tych testów można przewidywać, że kwetiapina powinna w minimalnym stopniu wywoływać objawy pozapiramidowe. Postawiono również hipotezę, że środki o słabszym działaniu prowokującym wystąpienie objawów pozapiramidowych mogą również z mniejszym prawdopodobieństwem prowadzić do wystąpienia późnych dyskinezji (patrz punkt 4.8). Stopień, w jakim metabolit, norkwetiapina, przyczynia się do farmakologicznej aktywności kwetiapiny u ludzi, nie jest znany. Skuteczność kliniczna Schizofrenia. Wyniki trzech badań klinicznych kontrolowanych placebou pacjentów ze schizofrenią, w tym jednego, w którym stosowano kwetiapinę w dawkach od 75 do 750 mg / dobę nie wykazały różnicy pomiędzy grupami leczonymi kwetiapiną i placebo, pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych. Długoterminowa skuteczność kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w profilaktyce nawrotów schizofrenii nie została zweryfikowana w zaślepionych badaniach klinicznych. W otwartych badaniach klinicznych u pacjentów ze schizofrenią, kwetiapina była skuteczna w podtrzymywaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie początkowe, co sugeruje pewną długoterminową skuteczność. Zaburzenia afektywne dwubiegunowe Wyniki czterech badań klinicznych z grupą kontrolną, w których oceniano dobowe dawki kwetiapiny do 800 mg w leczeniu manii występującej w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, przy czym w dwóch badaniach stosowano kwetiapinę w monoterapii, a w dwóch jako terapię uzupełniającą w leczeniu litem lub solą półsodową kwasu walproinowego, nie wykazały różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania antycholinergicznych produktów leczniczych. W badaniach klinicznych wykazano skuteczność kwetiapiny w leczeniu pozytywnych i negatywnych objawów schizofrenii. W jednym badaniu klinicznym porównującym z chlorpromazyną i dwóch badaniach porównujących z haloperidolem, wykazano podobną krótkookresową skuteczność kwetiapiny. W badaniach klinicznych wykazano skuteczność kwetiapiny, zarówno stosowanej w monoterapii jak i jako leczenie uzupełniające, w zmniejszaniu objawów manii u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym. Średnia mediana dawek kwetiapiny stosowanych w ostatnim tygodniu u pacjentów reagujących na leczenie wynosiła około 600 mg na dobę, a około 85% pacjentów reagujących na terapię mieściło się w zakresie dawki między 400 a 800 mg na dobę. Inaczej niż w przypadku wielu innych leków przeciwpsychotycznych, kwetiapina nie prowadzi do utrzymującego się podwyższonego stężenia prolaktyny we krwi, co uznawane jest za jedną z cech atypowych leków przeciwpsychotycznych. W badaniu klinicznym z wielokrotnym podaniem stałej dawki u pacjentów ze schizofrenią, nie stwierdzono różnic stężeń prolaktyny w momencie ukończenia badania między kwetiapiną w pełnym zakresie zalecanych dawek a placebo. W 4 badaniach klinicznych u pacjentów z epizodami depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I lub typu II, z lub bez szybką zmianą faz , u 51% pacjentów leczonych kwetiapiną stwierdzono w 8 tygodniu co najmniej 50% poprawę całkowitego wyniku w skali depresji Montgomery-Asberg ( ang. MADRS – Montgomery Asberg Depression Rating Scale) w porównaniu do 37% w grupie pacjentów stosujących placebo .Działanie antydepresyjne był znaczące w 8 dniu (tydzień 1). Stwierdzano mniej przypadków leczenia rozwijających się epizodów manii u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu z grupą placebo. W fazie kontynuowania u pacjentów utrzymywało się działanie antydepresyjne kwetiapiny (średni czas leczenia – 30 tygodni). Kwetiapina zmniejsza o 49% ryzyko nawrotów zmian nastroju (manii lub 15/22

depresji) oraz wykazuje wyższą skuteczność niż placebo w zakresie leczenia objawów niepokoju związanych z depresją w przebiegu zespołu afektywnego dwubiegunowego, co zostało ocenione jako średnia zmiana w teście HAM-A (ang. Hamilton Anxiety Scale) w tygodniu 8. w porównaniu do wartości początkowej. W długotrwałym (trwającym do 2 lat) badaniu klinicznym oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub objawami mieszanymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego I typu, kwetiapina była bardziej skuteczna niż placebo, jeśli chodzi o wydłużenie czasu do wystąpienia epizodu zaburzenia nastroju niezależnie od jego rodzaju. W grupie stosującej kwetiapinę stwierdzono 91 osób (22,5%) z przypadkami zaburzeń nastroju, w grupie placebo 208 osób (51,5%) i 95 osób (26,1%) w grupie stosującej preparat litu. U pacjentów, u których stwierdzono odpowiedź na leczenie kwetiapiną, porównanie ciągłego leczenia kwetiapiną z wynikami leczenia po zmianie na preparat litu nie wykazało wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju. W dwóch badaniach dotyczących profilaktyki nawrotów, w których oceniano kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami manii, depresji lub mieszanymi, połączenie z kwetiapiną było skuteczniejsze w wydłużaniu czasu do nawrotu epizodu związanego ze zmianą nastroju (epizod maniakalny, mieszany lub depresyjny), w porównaniu do leków stabilizujących nastrój stosowanych w monoterapii. Ryzyko nawrotu uległo zmniejszeniu o 70%. Kwetiapina była podawana dwa razy na dobę, w całkowitej dawce 400 mg do 800 mg na dobę, jako terapia skojarzona z solami litu lub z kwasem walproinowym. Bezpieczeństwo kliniczne W krótkookresowych, badaniach kontrolowanych placebo, dotyczących schizofrenii oraz fazy maniakalnej w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, sumaryczna częstość występowania objawów pozapiramidowych była zbliżona do grupy placebo (schizofrenia: 7,8% w grupie kwetiapiny i 8,0% w grupie placebo; mania w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym: 11,2% w grupie kwetiapiny i 11,4% w grupie placebo). W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (ang. Major Depressive Disorder - MDD) i zaburzeniem dwubiegunowym afektywnym obserwowano wyższą częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie leczonej kwetiapiną w porównaniu z grupą stosującą placebo. W krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, w monoterapii u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, łączna częstość występowania objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% dla kwetiapiny i 3,2% dla placebo. W krótkoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym w monoterapii, u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkim zaburzeniem depresyjnym łączna częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 9,0% i 2,3% w grupie stosującej placebo. Zarówno w depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego jak i ciężkim zaburzeniu depresyjnym, częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenie, dyskineza, dystonia, niepokój, mimowolne skurcze mięśni, pobudzenie psychoruchowe sztywność mięśni) nie przekraczało 4% w każdej z grup. W długoterminowych badaniach w schizofrenii i w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym łączna częstość występowania objawów pozapiramidowych wywołanych terapią była podobna pomiędzy kwetiapiną i placebo. W krótkoterminowych (trwających od 3 do 8 tygodni), kontrolowanych placebo badaniach klinicznych ze stałą dawką (od 50 mg na dobę do 800 mg na dobę), średni przyrost masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną wynosił od 0,8 kg dla dawki 50 mg na dobę do 1,4 kg dla dawki 600 mg na dobę (z mniejszym przyrostem dla dawki 800 mg) w porównaniu z przyrostem masy ciała o 0,2 kg u pacjentów stosujących placebo. Odsetek pacjentów z przyrostem masy ciała ≥7% wynosił

od 5,3% dla dawki 50 mg na dobę, do 15,5% dla dawki 400 mg na dobę (z mniejszym przyrostem dla dawek dziennych 600 mg i 800 mg), w porównaniu z 3,7% dla pacjentów leczonych placebo. Długoterminowe badania w zapobieganiu nawrotom z okresem otwartym (trwającym od 4 do 36 tygodni), podczas którego pacjenci byli leczeni kwetiapiną, z następującym 16/22

randomizowanym okresem odstawienia, podczas którego pacjenci zostali losowo przydzieleni do lub grupy otrzymującej kwetiapinę lub placebo. W przypadku pacjentów, których zrandomizowanych do grupy stosującej kwetiapinę , średni przyrost masy ciała w okresie otwartej próby wynosił 2,56 kg, a w 48. tygodniu okresu randomizowanego średni przyrost masy ciała wynosił 3,22 kg, w porównaniu z poziomem wyjściowym okresu otwartego. W przypadku pacjentów, których randomizowanych do grupy placebo, średni przyrost masy ciała w okresie otwartym wynosił 2,39 kg, a w 48. tygodniu okresu randomizowanego średni przyrost masy ciała wynosił 0,89 kg w porównaniu z poziomem wyjściowym okresu otwartego. W badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją, częstość występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych na 100 pacjento-lat nie była większa u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach z grupą kontrolną placebo dotyczących monoterapii u pacjentów z początkową liczbą granulocytów obojętnochłonnych ≥1,5 x 10 9/l, częstość występowania przynajmniej jednorazowego epizodu zmniejszenia liczby neutrofilów 0,5