BOLI CU TRANSMITERE MULTIFACTORIALA (BOLI COMPLEXE) 2
BOLI MULTIFACTORIALE •
Determinate de asocierea predispozitie genetica cu factori de mediu
• • • •
Modulate GWA (genom wide association) presupune examinarea unor variabile genetice comune la diferiti indivizi pentru a le asocia cu SNP(single nucleotid polimorphism) si o trasatura specifica unei boli
BOLI MULTIFACTORIALE • Cele mai frecvente afectiuni cu morbimortalitate crescuta ( BPOC, diabetul zaharat, cardiopatia ischiemica) sunt multifactoriale influentate de factori de mediu ce opereaza intr-un moment al dezvoltarii. •
Genome-wide association -GWA si secventierea ADN au identificat anumiti loci susceptibili pentru bolile complexe dar implicarea lor ramane neelucidata in mecanismul fiziopatogenic. • pentru definirea mecanismului etiologic al bolii o alta problema este definirea heterogenitatii bolilor. •
Omica: transcriptomica, metabolomica si proteomica pot “privi” in interiorul acestor afectiuni pentru a explica patogeneza si heterogenitatea.
Timeline of Genetic and Genomic Research in Cardiovascular Medicine.
O'Donnell CJ, Nabel EG. N Engl J Med 2011;365:20982109
Genomic Locations of Genetic Variants Associated with the Risk of Myocardial Infarction and Heart Failure.
O'Donnell CJ, Nabel EG. N Engl J Med 2011;365:2098-2109
SECVENTA DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT IN BOLILE MULTIFACTORIALE
O'Donnell CJ, Nabel EG. N Engl J Med 2011;365:2098-2109
Representative Genomewide Association Studies of Common Cardiovascular Diseases.
O'Donnell CJ, Nabel EG. N Engl J Med 2011;365:2098-2109
Cardiomiopatii- clasificare • afectiuni primare ale miocardului caracterizate prin anomalii structurale si functionale ale muschiului cardiac, în absenta bolii coronariene, a hipertensiunii arteriale, a valvulopatiilor si a bolilor cardiace congenitale capabile de producerea acestor leziuni. • Clasificare: • 1. Cardiomiopatia hipertrofica (CMH) • 2. Cardiomiopatia dilatativa (CMD) • 3. Cardiomiopatia restrictiva (CMR) • 4. CMP aritmogena de ventricul drept • 5. CMP neclasificate • fiecare fiind subclasificate in: • - forme familiale (genetice) si • - forme non-familiale (non-genetice)
CARDIOMIOPATIA HIPERTROFICA OBSTRUCTIVA
• Definitie: afectiune miocardica, frecvent familiala, caracterizata prin prezenta hipertrofiei ventriculare stângi si a disfunctiei diastolice în absenta conditiilorasociate care ar putea fi responsabile de inducerea hipertrofiei (ex., HTA, stenoza aortica).
• Etiologie: • Forma familiala, cea mai frecventa afectiune c.v. cu transmitere genetica(transmitere autosomal dominanta cu penetranta incompleta si independenta de vârsta): • 1. CMH forma sarcomerica: • - mutatii ale genelor ce codifica proteinele sarcomerului (lantul greu • al alfa-miozinei, beta-tropomiozina, troponinele) • 2. CMH forma non-sarcomerica: • - afectiuni metabolice (deficitul de carnitina, glicogenozele) • - citopatii mitocondriale
CMHO
.Cardiomiopatia dilatativa (CMD) • cardiomiopatia caracterizata prin prezenta dilatarii ventriculului stâng si a disfunctiei sistolice ventriculare în absenta conditiilor anormale de: • supraîncarcare de presiune sau volum (hipertensiunea arteriala, valvulopatii) sau a bolii coronariene.
• Poate fi prezenta dilatarea si disfunctia ventriculului drept, dar nu este necesara pentru diagnostic.
CARDIOMIOPATIA DILATATIVA • • • •
Etiologie:. Forma familiala (primara) dt. de - mutatii ale genelor ce codifica: 1. proteinele sarcomerului - reglatoare (alfa-tropomiozina, troponinele T si C) • din discurile Z (beta-actinina) • 2.proteine citoscheletului (desmina, distrofina, laminina) ce conecteaza sarcomerele cu sarcolema • 3. citopatii mitocondrialele
CARDIOMIOPATIA RESTRICTIVA • cardiomiopatia caracterizata prin cresterea rigiditatii miocardului si disfunctie ventriculara diastolica responsabila de cresteri marcate ale presiunii ventriculare la cresteri mici ale volumului. • Forma familiala • Mutatii ale genelor care codifica proteinele sarcomerice (troponina I, lanturile usoare ale miozinei) • Amiloidoza ereditara • Desminopatia • Hemocromatoza • Glicogenoze • Forma familiala cu defect genetic necunoscut
CARDIOMIOPATIA ARITMOGENA DE VENTRICUL DREPT
• înlocuirea segmentara/difuza, non-inflamatorie a cardiomiocitelor VD prin tesut fibro-adipos si care evolueaza progresiv dinspre straturile subepicardice spre endocard cu subtierea peretelui ventricular.
• CAVD determina 20% din cazurile de moarte subita cardiaca (! atleti tineri). • Forma familiala • Mutatii ale genelor ce codifica proteinele desmozomului (plakoglobina,desmoplakina) • Mutatii ale genei ce codifica TGF- 3 (transforming growth factor -3) • Forma familiala cu defect genetic necunoscut • Patogeneza:
•
teoria genetica (defectele desmozomilor afecteaza functia jonctiunilor gap)
FIBRILATIA ATRIALA • •
În 10% din cazuri FA este diagnosticată în lipsa unei cardiopatii, fiind vorba de aşa-zisa FA izolată (“lone atrial fibrillation”).
• •
Aceasta are un substrat genetic; mutaţia unor gene (KCNQ1, KCNE2, KCNJ2, SCN5A și KCNA5) implicate în expresia unor canale ionice .
• • •
Generează alterarea excitabilităţii miocardului atrial, prin scăderea duratei potenţialului de acţiune şi neomogenitatea perioadelor refractare, stând astfel la baza apariţiei activităţii fibrilatorii.
•
FA izolată are o distribuţie familială.
• • •
Se datorează mutaţiilor somatice ale genei care codifică conexina 40, o proteină care determină cuplajul dintre celule, deficienţa acesteia creând premisele unor blocuri de conducere, microreintrare şi aritmie.
•
Jonctiunile cardiace gap ale proteinei conexinei 40 se exprima selectiv in miocitele atriale si mediaza coordonarea activarii electrice in atriu.
FIBRILATIA ATRIALA
• Se presupune ca fibrilatia atriala idiopatica are substrat genetic: mutatie tisular specifica GJA5 in gena ce codifica conexina. • Metoda de diagnostic • S-a secventiat GJA5 din ADN genomic izolat din biopsiile cardiace si limfocitele periferice. • Mutatiile GJA5 identificate s-au transfectat intr-o cultura celulara defectiva de jonctiuni gap pentru a demonstra efectul lor functional pe proteinele de transport si cuplarea electrica intracelulara.
FIBRILATIA ARIALA
CONTINUUMUL INFORMATIONAL IN DIAGNOSTICAREA FIBRILATIEI ATRIALE
Magnani J W et al. Circulation 2011;124:1982-1993
Copyright © American Heart Association
GENE SI LOCI GENETICI ASOCIATI CU FIBRILATIA ATRIALA
Sinner M F et al. Cardiovasc Res 2011;89:701-709 Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author 2011. For permissions please email:
[email protected].
GENOMIC WIDE ASSOCIATION /TRANSMITEREA MENDELIANA /GENETICA FIBRILATIEI ATRIALE
Sinner M F et al. Cardiovasc Res 2011;89:701-709 Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author 2011. For permissions please email:
[email protected].
FIBRILATIA ATRIALA IDIOPATICA- DISTRIBUTIA PE SEXE
Magnani J W et al. Circulation 2011;124:1982-1993
Copyright © American Heart Association
Summary of the identified genetic associations of atrial fibrillation (AF) and future areas of genetic study.
Magnani J W et al. Circulation 2011;124:1982-1993
Copyright © American Heart Association
TIPURI DE FA SI CONDUITA TERAPEUTICA GENOTIPIC INDUSA
Sinner M F et al. Cardiovasc Res 2011;89:701-709 Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author 2011. For permissions please email:
[email protected].
HIPERTENSIUNEA ARTERIALA
• . Ereditatea HTA esenţiale a fost mulţi ani un subiect de confruntare între două ipoteze • Platt (1947) a măsurat TA la persoane normotensive şi hipertensive precum şi la rudele lor, găsind o distribuţie bimodală a TA (bolnavii fiind o subpopulaţie distinctă faţă de normotensivi), fapt ce l-a determinat să afirme că HTA este o boală monogenică mendeliană, produsă de o singură mutaţie • • Pickerring (1959) a demonstrat că TA are un caracter cantitativ, complex, cu o distribuţie continuă (gaussiană) şi cu determinism poligenic
HIPERTENSIUNEA ARTERIALA
• În ultimii ani, studiile de asociere „caz-control“ (pe baza ipotezei „boală comună – variantă comună“) • s-au realizat la nivelul întregului genom– GWAS • Folosind genotiparea prin tehnici cu „debit mare“ (microreţele/microcipuri ADN de tip SNPs), se pot cerceta printr-o singură scanare a genomului uman circa un milion de markeri genetici. • Genotiparea a zeci de mii de pacienţi cu aceeaşi boală şi a unui lot control de indivizi sănătoşi a permis identificarea regiunilor genomice, asociate semnificativ cu boala, în care sunt localizate variantele genelor de susceptibilitate la boală.
HIPERTENSIUNEA ARTERIALA
• În perioada 2008–2011, au fost realizate, pe populaţii largi şi cu origini etnice diferite, şapte studii GWAS pentru TA şi/sau HTA • au fost identificate 41 de SNPs asociate semnificativ cu TA şi/sau HTA
HIPERTENSIUNEA ARTERIALA
• Analiza locilor identificaţi prin GWAS pentru TA şi/sau HTA relevă câteva elemente surprinzătoare : •
1. numai două dintre genele asociate cu HTA multifactorială sunt implicate şi în sindroamele monogenice cu modificări ale TA: CYP17A1 în deficienţa în 17a-hidroxilază şi NOS3 în HTA indusă de sarcină
HIPERTENSIUNEA ARTERIALA • • •
• •
• •
2.• majoritatea locilor nu au conexiuni evidente cu căi patogenice cunoscute a fi implicate în HTA; excepţie fac: gena CYP17A1 – ce participă la sinteza steroizilor, inclusiv a aldosteronului; genele NPPA, NPPB şi NRP3 (pentru peptidele natriuretice şi receptorul lor) sau genaAGT, pentru angiotensinogen – implicate în echilibrul electrolitic renal; gena EDN3 ce codifică o endotelină – care are funcţii vasculare; restul locilor asociaţi cu HTA participă la alte căi patogenice, fie necunoscute, fie nou identificate
HIPERTENSIUNEA ARTERIALA
•
• unii loci asociaţi cu TA şi/sau HTA sunt asociaţi şi cu alte boli comune (boala cronică renală, boala coronariană, anevrismele intracraniene, schizofrenia ) prin implicarea lor în relee patogenice comune.
HIPERTENSIUNEA ARTERIALA •
GWAS în TA/HTA au evidenţiat cel puţin două posibile căi patogenice noi. • Prima implică gena UMOD care prezintă o variantă alelică asociată cu un risc scăzut de HTA: creşterea secreţiei de uromodulină scade sensibilitatea maculei densa la Cl– şi produce creşterea ratei de filtrare glomerulară şi reducerea TA. • A doua cale patogenică implică genele NOTCH şi JAG1, identificate recent în regiuni asociate cu HTA; calea de semnalizare NOTCH participă la dezvoltarea sistemului cardiovascular şi, prin mecanisme necunoscute, la reglarea TA
HIPERTENSIUNEA ARTERIALA • Soluţia acestui inconvenient este individualizarea terapiei pe baza informaţiei genetice personale sau, pe scurt, farmacogenomica hipertensiunii. • • Până în prezent s-au identificat polimorfisme în mai multe gene implicate în acţiunea unor medicamente, care explică variaţiile individuale ale efectelor lor: • gena ACE (codifică angiotensinogenul) şi inhibitorii de angiotensină; • gena ADD1 (codifică a-aducina, senzor de presiune hidrostatică) şi diureticele tiazidice; • gena ADRB1 (codifică receptorul adrenergic b1) şi betablocante sau • gena KCNMB1 (codifică subunitatea beta a canalului de potasiu activat de calciu) şi medicamente anticalcice sau betablocante
HIPERTENSIUNEA ARTERIALA PULMONARA: DEFICIT DE BMPR (bone morphogenetic protein receptor)
HT PULMONARA (bone morphogenetic protein receptor
DIABET ZAHARAT • Ca şi în alte boli întâlnite frecvent (HTA, boala coronariană, cancer etc.), în DZ2 există forme monogenice rare de boală, care reprezintă circa 2–5% din totalul cazurilor • Ele sunt caracterizate prin reducerea secreţiei de insulină • diabetul neonatal (DN) – ce apare în primele şase luni de viaţă este produs de mutaţii în genele cu un rol important în funcţia sau dezvoltarea celulelor b, codificând: subunităţi ale canalului K+ATP (genele KCNJ11 pentru Kir 6.2 şi ABCC8 pentru SUR 1), insulina sau glucokinaza
DIABET ZAHARAT • diabetul care debutează la tineri (MODY – maturity-onset diabetes of the young), se poate manifesta la vârste diferite (MODY) înaintea vârstei de 25 de ani • este un grup heterogen de afecţiuni (zece forme produse de mutaţii în gene diferite), cu caracter familial şi transmitere autozomal dominantă. • Cele mai frecvente cazuri sunt produse de mutaţii în gena GCK care codifică glucokinaza (MODY2) şi gena HNF1A pentru factorul hepatocitar nuclear 1a (MODY3 )
DIABET ZAHARAT • In forma comună, multifactorială, a DZ2 – manifestă la adult – problema genetică principală este identificarea genelor de susceptibilitate şi descifrarea mecanismelor prin care acestea determină vulnerabilitatea la boală. • studiilor „caz-control“ de asociere la nivelul întregului genom (GWAS) a unor variante comune (frecvenţă > 5%) cu genele de risc40 de regiuni cromozomiale/loci (care conţin variante ale unor gene sau elemente reglatoare) asociate cu un risc crescut de DZ2 • • s-a constat că cele mai multe dintre genele de risc identificate produc – prin mecanisme multiple şi variate – deficienţe iniţiale minore în funcţia celulelor b (de exemplu, genele KCNJ11, TCF7L2, WFS1, HNFIB, GCK, MTNR1B ş.a.) şi/sau numărul acestora (de exemplu, genele CDKN2A, CDKN2B). •
DIABET ZAHARAT •
fiecare individ cu predispoziţie genetică la DZ2 are o combinaţie unică – un profil specific al variantelor genelor de susceptibilitate, care interacţionează într-un mod particular cu factorii de mediu, în timpul gestaţiei sau ulterior în cursul vieţii
• . Dacă se instalează DZ2, atunci – la fel ca în formele monogenice – genotipuri diferite pot fi asociate cu fenotipuri (subtipuri clinice) diferite, care ar trebui identificate • Această heterogenitate a bolii devine importantă pentru management, care va fi mai „personalizat“ pe măsură ce vom înţelege individualizarea mecanismelor patogenice. • Un argument suplimentar îl reprezintă susceptibilitatea individuală diferită a pacienţilor cu DZ2 la anumite complicaţii (nefropatie diabetică, neuropatii, retinopatii sau boli cardiovasculare). •
Astfel, studiile genomice au identificat gene de susceptibilitate asociate cu riscul de nefropatie diabetică(ELMO1, PLEKHH2) sau cu riscul la retinopatie diabetică (genele SERPING1, VEGF)
DIABET ZAHARAT • O atenţie deosebită se acordă recent rolului efectelor epigenetice şi „programării fetale şi neonatale“ în unele boli comune ale adultului
• Dovezi experimentale şi epidemiologice, stabilesc o legătură între dieta necorespunzătoare a gravidelor şi/sau întârzierea de creştere intrauterină şi dezvoltarea la adult a obezităţii, DZ2, HTA, bolii renale cronice şi bolilor cardiovasculare. •
De asemenea, există argumente că diabetul gestaţional, producând hiperglicemie intrauterină, este puternic implicat în patogenia DZ2 (diabetul gestaţional rămâne frecvent nediagnosticat şi tratat până în ultimele 24–28 săptămâni de sarcină)
• alimentaţia deficitară în vitamină B12 în cursul sarcinii a fost asociată cu adipozitatea şi rezistenţa la insulină, precum şi faptul că alăptarea la sân protejează contra dezvoltării DZ2 înaintea vârstei de 21 de ani • Toate aceste date subliniază importanţa programării fetale şi neonatale, precum şi rolul unor fenomene epigenetice
DIABET ZAHARAT • Existenţa genelor de susceptibilitate demonstreaza: • ratele mari de concordanţă (≥ 90%) a DZ2 la gemenii monozigoţi (cu aceeaşi ereditate), • precum şi de riscul crescut (15%) al DZ2 la rudele de gradul I ale bolnavilor sau • la persoanele care au în familie cel puţin două rude afectate, indiferent de statusul parental
• Se estimează că heritabilitatea (contribuţia eredităţii) la DZ2 depăşeşte 50%. •
Factorii de risc din mediu sunt reprezentaţi de: alimentaţia hipercalorică (cu conţinut mare de zahăr şi grăsimi) şi • reducerea activităţii fizice (obezitate), vârsta, dezechilibrul în micronutrienţi (deficite de vitamină D, vitamină B12),
DIABET ZAHARAT • descoperirea prin analize genomice a unor gene implicate în patogenia bolii duce la identificarea unor noi ţinte terapeutice •
astfel, genele PPARG şi KCNJ11 codifică proteine ce au devenit „ţinte“ pentru glitazone şi, respectiv, sulfonilureice, folosite deja în terapia DZ2.
• Alte opţiuni atractive sunt „abordarea“ produselor genelor MTNR1B – codifică un receptor pentru melatonină (blocat de bromocriptină) – şi SL30A8 – codifică un transportor de zinc implicat în formarea granulelor secretorii de insulină
J. Sanz & Z. A. Fayad, Nature, 2008
SCHIZOFRENIA
Table 1. Summary of Studies of the Genetic Epidemiology of Schizophrenia
GENETICA IN SCHIZOFRENIE • Baza genetica inca in curs de evaluare • recentele studii GWAS (genome-wide association) si variatia numarului de copii (CNV) au demonstrat implicarea genetica importanta in schizofrenie • o importanta observatie revine asocierii cu HLA (6p22.1)- ce contine gene NOTCH4 si loci pentru proteinele histonice. • Studiile moleculare au demonstrat o suprapunere mai mare intre genele de susceptibilitate pentru schizofrenie si tulburarea bipolara decat se astepta.
Table 2. Evidence Supporting 12 Potential Candidate Genes for Schizophrenia
Sullivan PF (2005) The Genetics of Schizophrenia. PLoS Med 2(7): e212. doi:10.1371/journal.pmed.0020212 http://www.plosmedicine.org/article/info:doi/10.1371/journal.pmed.0020212
SCHIZOFRENIA • 1. Ficare gena candidata a fost decelata prin studii de linkaj • 2. Asocierile genice reprezinta suport terapeutic • 3. mRNA al fiecarei gene se exprima in cortexul prefrontal dar si in alte regiuni ale creierului • 4. Corelareaa cu studiile neurobiologice privind asocierea acestor gene a evidentiat particularitatile clinice( ex: DISC 1 inhiba dezvoltarea neurala/ DTNB se asociaza cu agresivitatea/ RGS 4 cu depresia)
SINDROM DE INTESTIN IRITABIL
SINDROM DE INTESTIN IRITABIL • 50 de asocieri genice • Gene susceptibilitate/manifestari clinice/terapie personalizata • Heterogenitate crescuta • Diagnostic miRNA 50
CONCLUZIE • • • •
SFAT GENETIC Evaluarea factorilor de predispozitie Aglomerari familiale de boli multifactoriale Factori epigenetici
