Fisiopatologia del circolo ematico nel coma da trauma

Fisiopatologia del circolo encefalico nel coma da trauma cranico acuto. L. Simonetti, M. Messia, P. Cenni, C. Barbara Servizio di Neuroradiologia - Ospedale Bellaria - Bologna

Introduzione I traumi craniocerebrali possono produrre danni diretti da impatto all'encefalo con contusione e lacerazione di tessuto nervoso o con sezione di fasci mielinici della sostanza bianca degli emisferi cerebrali e del tronco cerebrale. Questi processi traumatici primari possono mettere in moto una successione di alterazioni secondarie del metabolismo cerebrale, dell'emodinamica intracranica e della distribuzione dei liquidi cerebrali, che si modificano durante le ore che seguono il trauma cranico. Inoltre questi processi fisiopatologici che si evolvono possono provocare cambiamenti nella relazione pressionevolume intracranica con conseguente ipertensione endocranica ed erniazione cerebrale transtentoriale e sotto la falce. Nonostante l'apparente diversità di queste alterazioni nella fisiologia cerebrale, la gravità dell'insulto al tessuto cerebrale è infine dipendente dal grado di danno ischemico-ipossico sostenuto dai neuroni interessati. In questo lavoro presenteremo una rassegna dei cambiamenti fisiopatologici cerebrali che seguono al trauma cranico per quel che riguarda le alterazioni di circolo ed emodinamiche e l'interazione dinamica con il metabolismo cerebrale, nonché una revisione della letteratura clinico-sperimentale sull'argomento.

Ossigenazione e metabolismo cerebrale La via finale comune di una lesione neuronale dopo trauma cranico è la riduzione della liberazione di ossigeno e dei substrati metabolici cellulari, specialmente il glucosio, verso le cellule. Diminuita tensione di ossigeno tessutale può derivare da deficiente ossigenazione del sangue per alterata funzione polmonare, da inadeguata liberazione di ossigeno al cervello per alterato flusso ematico cerebrale o da inadeguata liberazione di ossigeno ai neuroni, secondaria a focale o diffusa aumentata diffusione lungo le vie nervose per edema cerebrale. Risulta ipossia cellulare quando vi è una quantità di ossigeno insufficiente a mantenere la glicolisi aerobica. In questo stato di deficiente liberazione di 02 e di ipossia tissutale, prevale la glicolisi anacerobica; solo 2 moli di ATP vengono formate per 1 mole di glucosio consumata. Al contrario quando l'ossigeno non è limitato, 38 moli di

ATP sono generate dal consumo di 1 mole di glucosio. Così, la perdita di ossigeno tessutale limita gravemente la produzione di ATP necessaria al mantenimento delle richieste energetiche cerebrali. Sperimentalmente, un utile indicatore di precoce ipossia cellulare è l'aumentata quantità nei mitocondri dei citocromi ridotti (non ossidati) e dei coenzimi che trasportano elettroni, specialmente nicotinamide e adenin-dinucleotide (NADH). L'incapacità a venire incontro alle necessità mitocondriali di ossigeno molecolare porta a un trasferimento inadeguato di elettroni generati dal metabolismo del glucosio; viene meno la produzione di energia. Studi su animali hanno dimostrato un aumento del NADH dopo 5 secondi di ischemia. Quando l'ossigeno non è limitato, il piruvato prodotto dalla glicolisi entra nel cielo di Krebs per la piena ossidazione e metabolismo, ma la privazione di ossigeno sposta il piruvato dal ciclo degli acidi tricarbossilici alla produzione di lattato con un'ossidazione parziale dei meccanismo di trasporto di elettroni e produzione limitata di fosfato ad elevata energia. Il cervello è totalmente dipendente dall'apporto continuo di ossigeno e glucosio. Il cervello rappresenta, come organo, approssimativamente il 20% del peso corporeo di un adulto; riceve approssimativamente il 20% della gittata cardiaca e utilizza approssimativamente il 15-20% di tutto l'ossigeno e glucosio consumati dall'intero corpo nell'unità di tempo. Inoltre, approssimativamente l'80% del glucosio e dell'ossigeno usati dal cervello è consumato dalla materia grigia interna. A fronte di questi dati, tuttavia, contrariamente ad ogni aspettativa, la distanza media tra i capillari è maggiore nella corteccia cerebrale che nel miocardio e persino nel muscolo gastrocnemio. I gradienti di ossigeno tra capillari ampiamente distanziati sono perciò di norma grandi nella corteccia cerebrale. Fattori patologici che alterano la liberazione dell'ossigeno all'estremità arteriosa del capillare aumentano questi gradienti e fanno diminuire l'ossigeno nel sangue venoso cerebrale. Esiste quindi una correlazione tra la pressione venosa parziale cerebrale (Pvo,), determinata dal sangue estratto dal seno sagittale, e lo stato funzionale neurologico. Così, in circostanze normali, la Pvo, è 34-38 torr; quando la Pvo, diminuisce a 17-19 torr (soglia critica), in conseguenza di ipossia arteriosa, gli esseri umani perdono coscienza sebbene ci si possa aspettare piena restituzione della coscienza con il ritorno della Pvo, a valori normali per mezzo di un'adeguata ossigenazione del sangue arterioso. Un'ulteriore riduzione della Pvo, dalla soglia critica (17-19 torr) alla soglia letale (12 torr) può essere associata a morte cellulare e a riduzione del carico energetico.

Il concetto di vulnerabilità neuronale Bisogna fare una distinzione tra alterazione delle funzioni neurologiche integrate (incoscienza) come si verifica in condizioni di ipossia moderata e reversibile e l'analisi dei costituenti chimici, riflessa in maniera semplificata dal carico di energia potenziale (rappresentante i fosfati ad alta

energia disponibili per il cervello), che può essere quasi normale nonostante un profondo cambiamento delle funzioni neurologiche integrate. 1 problemi nel paragonare particolari parametri tessutali metabolici con le funzioni neurologiche integrate sono sfortunatamente molteplici e complessi. Tuttavia, la limitazione maggiore è il considerare il cervello come un tessuto uniforme piuttosto che un aggregato di molti tessuti correlati, ciascuno dei quali ha differente sensibilità alla mancanza di ossigeno e glucosio come può verificarsi nell'ipossia e nell'ischemia cerebrale. I neuroni con vulnerabilità ben stabilita verso l'insulto ipossico/ischemico sono localizzati  nelle cellule piramidali corticali cerebrali negli strati 3, 5, 6;  nelle cellule piramidali ippocampali;  nelle cellule cerebellari di Purkinjie. Queste sono anche le sedi anatomiche di insulto ipossico/ischemico ai neuroni in seguito a trauma cranico clinico. Non è chiaro perchè un particolare gruppo di neuroni sia più suscettibile delle cellule vicine ad un insulto esteso che le colpisce tutte. Vi sono modificazioni evolutive che producono un insulto ipossico/ischemico in modo focale e diffuso nel cervello. Inoltre la formazione regionale di radicali liberi e l'acidosi possono aggiungersi all'insulto focale alla membrana.

Geometria tessuto-capillare e sue modificazioni nel trauma cranico grave L'ossigeno raggiunge il neurone per mezzo di un processo di semplice diffusione. La tensione di ossigeno a livello neuronale è dipendente dalla pressione parziale di ossigeno nei capillari, dal consumo di ossigeno, da parte del tessuto, dal coefficiente di diffusione dell'0, e dalla lunghezza delle vie di diffusione. Il classico modello di geometria tessuto-capillare che colpirà i livelli cellulari di ossigeno è il modello cilindrico di Krogh (Fig. 1, parte superiore). Le tensioni di ossigeno a distanza intercapillare media che è il punto più lontano da un singolo capillare nutritizio sono le più basse a causa della maggiore distanza di diffusione dalla sorgente capillare. In seguito al trauma cranico si verificano numerose differenti condizioni patologiche che possono influenzare la liberazione dell'ossigeno ai neuroni in un particolare cilindro di tessuto nervoso. Per esempio, se la liberazione di ossigeno a livello capillare è anormale a causa di disfunzioni polmonari o a causa di scarsa perfusione dei capillare cerebrale, il profilo dei livelli tessutali, che riflette la diffusione di ossigeno dai capillari ai neuroni, sarà corrispondentemente più basso. Quando la lunghezza della via di diffusione dai capillari ai neuroni è aumentata, come si verifica nell'edema della sostanza grigia cerebrale (Fig. 1, parte inferiore) i livelli di ossigeno liberati ai neuroni nei punti più distanti del

cilindro possono essere abbastanza bassi da produrre la morte neuronale. Se il consumo di ossigeno aumenta, come nelle convulsioni, particolarmente in condizioni in cui la liberazione di ossigeno è scarsa, allora l'alterata diffusione di ossigeno può non sostenere i neuroni con livelli adeguati di ossigeno, necessari per la sopravvivenza cellulare. E' stato dimostrato che anche aumenti modesti del contenuto di acqua nel tessuto cerebrale corticale alterano le distanze tra i capillari.

Fenomeni emodinamici intracranici che seguono al trauma cranico Le misure del flusso ematico cerebrale rilevate subito dopo un trauma cranico nell'uomo hanno dimostrato un ampia variante di valori da 20 a 65 ml per 100 g di cervello per minuto. Acutamente, il trauma cranico provoca indebolimento dell'autoregolazione cerebrovascolare, locale nei danni limitati, diffusa nei danni più gravi, e può produrre diffusa vasodilatazione e aumento del volume ematico intracranico, specialmente nei bambini. La risposta del circolo cerebrale alla variazione delle pressioni parziali della CO2 arteriosa è anche indebolita inizialmente, ma non perduta in toto nelle aree di cattiva autoregolazione. In questo stato di disordine, il circolo cerebrale è un mosaico di risposte variate ai fattori che controllano il CBF; i vasi con normale funzione di autoregolazione mantengono normale il flusso ematico cerebrale, mentre quelli con vari gradi di disautoregolazione presentano caratteri di CBF che sono dipendenti dalle locali pressioni di perfusione cerebrale. Nel cervello traumatizzato gli effetti della pressione intracranica (ICP) delle pressioni di perfusione cerebrale (CPP), e della pressione arteriosa sistemica media (MAP) sono implicati in modo critico nel determinare il flusso ematico cerebrale (CPP = MAP - ICP). Un aumento importante della pressione intracranica può superare la MAP e impedire il flusso ematico cerebrale nutritivo. Questo è stato dimostrato angiograficamente con l'assenza del flusso ematico nel circolo intracranico. In pazienti con gradi più modesti di ipertensione endocranica, cambiamenti di CPP in regioni con normale funzione autoregolatoria hanno scarso effetto sul CBF finchè la CPP è mantenuta a 40 o 50 torr o più. Al di sotto di questa pressione di perfusione, il CBF diminuisce, la differenza A-VO2 aumenta e si possono verificare danni neuronali. Nelle aree di cattiva autoregolazione le diminuzioni del CBF sono direttamente in relazione alle diminuzioni della CPP risultanti da aumentata ICP e/o diminuita MAP. Nei gravi traumi craniocerebrali con aumento dell'ICP, si può verificare una totale vasoparalisi del circolo cerebrale. Questo è un segno prognostico infausto. Dopo la fase acuta del trauma cranico, i pazienti rimasti in coma hanno un CBF diminuito ed un metabolismo cerebrale ridotto (CMRO2). In questo stato cronico sembra esservi correlazione tra basso CBF, basso CMRO2 e cattivo esito.

Il monitoraggio del flusso ematico cerebrale dimostra che nei pazienti con trauma cranico, in coma (GCS 3-7), il flusso è in circa il 30% dei casi inferiori ai 18 ml/100 g/min. Questi pazienti sono quelli che esitano in stato vegetativo prolungato, in special modo se non si ottenga un incremento di tale flusso nei primi 3-4 giorni. (14) Anche la SPECT dimostra gravi turbe di perfusione nei comi prolungati (GCS 8; per tali pazienti la prognosi era severa, con exitus o stato vegetativo persistente (11). L'influenza del vasospasmo è importante: esso interessa generalmente i segmenti prossimali delle arterie cerebrali anteriori e medie, risultando particolarmente accentuato nei pazienti con situazione clinica più compromessa (GCS 3-5). La sua risoluzione farmacologica, quando possibile, aumenta sisgnificativamente il GOS dei pazienti. (7)

Oltre al vasospasmo in quanto tale, il trauma cranico acuto provoca, nei casi gravi, disturbi dell'autoregolazione del circolo cerebrale. Monitorando la risposta alle normali variazioni di pressione con TCD si sono trovati sifgnificative correlazioni sia con il GCS che con il GOS. (2) Il motivo per cui esiste tale correlazione è legato al fatto che capacità autoregolative del circolo cerebrale e capacità di estrazione dell'ossigeno sono strettamente correlate, per cui la perdita della prima porta ad una ischemia globale del cervello ed in particolare del tronco, che provoca il coma e può esitare in stati vegetativi permanenti. (9) L'importanza dell'aumento di pressione intracranica in rapporto alla sua influenza sulla riduzione di flusso (per riduzione della pressione di perfusione cererebrale) ed i loro rapporti con l'esito clinico sono stati rimarcati da vari studi clinici randomizzati; in uno dei più recenti (Selfotel, 6), viene ulteriormente rimarcata l'importanza di portare l'ICP al di sotto di valori critici, quantificabili intorno a 20 mm Hg, il più velocemente possibile, onde evitare danni e stato vegetativo persistente legati all'ipoperfusione. L'alterazione della capacità estrattiva dell'ossigeno a livello cerebrale secondarie all'edema (verosimilmente correlate all'aumento della distanza intercapillare) può essere misurata dalla saturazione di ossigeno a livello del sangue venoso in giugulare. Alti valori di tale dato (> o = 75%) corrispondono, in circa il 50% dei casi a morte e stato vegetativo persistente e, nel 25% dei casi, a outcome insoddisfacente (3). L'edema sub-acuto post-chirurgico ha invece una scarsa correlazione con le alterazioni di circolo nei pazienti comatosi. (10)

Conclusioni Le alterazioni della perfusione cerebrale giocano un ruolo fondamentale nell'instaurarsi e nel protrarsi di stati di coma nei pazienti con grave trauma cranico. Dal punto di vista fisiopatologico, tali alterazioni sono secondarie all'intearzione dinamica di molti fattori, tra i quali i principali sono rappresentati da:  alterazione anatomica del microcircolo da lesione diretta e da edema cerebrale;  perdita delle capacità autoregolative del circolo cerebrale;  incremento della pressione intracranica;  vasospasmo post-traumatico. Questa interazione dinamica, il cui risultato è una caduta dell'ossigenazione tissutale con stato di ischemia cronica, non ha lo stesso effetto su tutto il tessuto nervoso encefalico, ma su alcune aree in particolare (ippocampo, particolari porzioni della corteccia, tronco cerebrale, corteccia frontale) in base a evidenze sperimentali di vulnerabilità selettiva.

Figura 1. (da (12), modificato). Il cilindro di Krogh rappresenta la relazione idealizzata dei circolo corticocerebrale con i gradienti di ossigeno nella sostanza grigia normale (parte superiore) ed edematoso (parte inferiore). Un aumento della distanza intercapillare con un aumento della lunghezza della via di diffusione dell'ossigeno prodotti dall'edema è associato a livelli più bassi di ossigeno. Ossigeno capillare diminuito o scarsa perfusione capillare producono una più bassa linea di base dei livello di ossigeno capillare sovrapposto in questa figura.

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