NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Dr Magdalena Markowska Prof. Krystyna Skwarło-Sońta Dr Paweł Majewski Rok akad. 2013/2014 Semestr zimowy, czwartek, 8.00-9.30
Starzenie układu odpornościowego
Układ nerwowy
Nadzieja Drela Zakład Immunologii
[email protected]
Homeostaza Układ odpornościowy
Układ endokrynowy
Definicja starzenia • Starzenie biologiczne polega na powolnych i postępujących zmianach struktury i funkcji, zachodzących na poziomie komórek, tkanek i narządów, obejmujących ostatecznie sprawność całego organizmu. • Strehler (1959) podał 4 główne cechy starzenia organizmu: i) jest destrukcyjne - upośledza funkcjonowanie ii) jest postępujące i nieodwracalne iii) ma charakter endogenny - wywołują je raczej czynniki pochodzące z samego organizmu niż z jego otoczenia iv) jest uniwersalne – dotyka wszystkie istoty żywe, a osobniki danego gatunku starzeją się w podobny sposób
Rodzaje starzenia • EUGERYCZNE – starzenie „prawdziwe” czyli
dotykające wszystkich, nieuniknione zmiany związane z wiekiem • PATOGERYCZNE – starzenie patologiczne, nie będące nieodłączną składową tego procesu EU – gr. dobry, prawdziwy, kompletny GEROS – gr. starość PATHOS – gr. doświadczenie, uczucie, cierpienie
Etapy starzenia wg WHO Stadium życia
wiek
Wiek przedstarczy (późna dorosłość)
45-59(64)
Wczesna starość (młodzi starzy)
60(65)-74
Wiek starczy (starzy-starzy)
75-84
Starość
85-90
Długowieczność
ponad 90
Teorie starzenia • Teorie ewolucyjne • Telomerowa teoria starzenia • Teoria mutacji genowych i osłabionej naprawy DNA • Teoria wolnorodnikowa • Teoria glikacji białek • Teoria akumulacji odpadów w komórce • Teoria immunologiczna • Teoria hormonalna
Immunologiczna teoria starzenia • Starzenie może być spowodowane zmniejszającą się zdolnością układu odpornościowego do reagowania na obce oraz reagowania na własne antygeny; zmniejszona zdolność usuwania komórek obcych i rakowych; ogólny spadek odporności • Z wiekiem rozwija się chroniczny stan zapalny, który sprzyja rozwijaniu się wielu chorób wieku podeszłego
Przejawy starzenia w układzie odpornościowym • zmiany w proporcji limfocytów w narządach limfatycznych
• zmniejszenie liczby nowo powstających limfocytów T • zmniejszenie odsetka limfocytów naiwnych i zwiększenie odsetka limfocytów pamięci • zaburzenie regulacji w układzie odpornościowym • zmniejszenie liczby limfocytów B • zaburzenie produkcji przeciwciał
• zmniejszenie skuteczności odpowiedzi immunologicznej pierwotnej (zmniejszenie skuteczności szczepionek) •SKUTKI: zwiększona wrażliwość na infekcje, łatwiejszy rozwój chorób autoimmunizacyjnych związanych z wiekiem i niektórych chorób nowotworowych
Odporność wrodzona
patogeny
PAMP
TLR
Szlak TLR: aktywacja komórek odporności wrodzonej
Odporność nabyta
APC
patogeny
B
E k s p a n s j a
T
k l o n a ln a
Różnicowanie (limfocyty efektorowe i pamięci) k. plazmatyczne
Th1 Th2
Treg
CTL
Odporność wrodzona: zmiany zależne od wieku
Starzenie neutrofili
Kovacs et al. 2009
Zahamowanie chemotaksji neutrofili
Panda A. et al. Trends Immunol, 2009:30
Zmiany składu lipidów błony neutrofili
Shaw A.C. et al. 2010
Zmiany w aktywności komórek odporności wrodzonej
Solana R et al. Sem Immunol 2012, 24
Zmiany aktywności komórek NK zależne od wieku
Zmiany odporności wrodzonej związane z wiekiem
Panda A. et al. Trends Immunol, 2009:30
Gomez C.R. et al. Curr Op Immunol 2005, 17:457
Przejawy starzenia odporności wrodzonej
Herndler-Brandstetter D., Clin.Appl.Immunol.Rev. 2006
Funkcje komórek dendrytycznych w odporności
Shortman K. Nat Rev Immunol 2002, 2:151
Zmiany aktywności komórek dendrytycznych
Zmiany funkcji komórek dendrytycznych związane z wiekiem
Wong C. Curr Op Immunol 2013, 25:535
Rozwój stanu zapalnego i utrata tolerancji obwodowej
Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336
Zaburzenie szlaków sygnałowych
Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336
Mediatory pro-zapalne
Mediatory przeciw-zapalne
Młodość
Odporność wrodzona
Skuteczna obrona
Mediatory przeciw-zapalne
Starość Mediatory pro-zapalne Czynniki wewnętrzne
Stres
Odporność wrodzona
Zwiększona wrażliwość na infekcje
Interakcja T/DC: Aktywacja limfocytów T
Czynniki niezbędne do rozwoju odporności nabytej
http://2008.igem.org/Team:Slovenia/Background/Immune_response
Cytokiny prozapalne w powstawaniu immunoproteasomu
Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003
Proteasom i immunoproteasom w przebiegu starzenia
Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003
Aktywność immunoproteasomu w przebiegu starzenia Udział w indukcji chorób autoimmunizacyjnych? Przyczyna braku skuteczności szczepionek?
Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003
Podjednostki proteasomu w starzeniu
Ponnappan S., IJBCB 2007
Interakcje T-APC w przebiegu starzenia
2 sygnały w aktywacji limfocytów T
Fulop T. et al. Longevity and healthspan, 2012
Aktywacja limfocytów T
Lck w transdukcji sygnału
Fulop T. et al. Longevity and healthspan, 2012
Utrata ekspresji CD28
Vallejo A.N., Trends Mol. Med. 2004
Skutki utraty ekspresji CD28 • CD28- wykazują potencjał
autoreaktywny • utrata klasycznej funkcji limfocytów T CD4+ • magazynują IFN-g (aktywacja makrofagów) • aktywność cytotoksyczna (ekspresja receptorów z grupy KIR) • odporne na indukcję apoptozy
Starzenie replikacyjne: akumulacja limfocytów CD8+ i zanik CD4+
Starzenie limfocytów T
Limfocyty T i B w przebiegu starzenia
Cavanagh M.M. et al. Curr Op Immunol 2012,24:488
Paradoks immunologiczny • zmniejszona
odpowiedź na infekcje przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka na choroby autoimmunizacyjne i degeneracyjne • główne źródła cytokin prozapalnych: komórki odporności wrodzonej, dysfunkcja odporności nabytej • reakcja na akumulację uszkodzeń DNA w komórkach • zaburzenie homeostazy
Cavanagh M.M. et al. Curr Op Immunol 2012,24:488
Homeostaza limfocytów T podczas starzenia
Haynes L. Sem Immunol, 2012, 24:350
Przejawy starzenia odporności nabytej
Herndler-Brandstetter D., Clin.Appl.Immunol.Rev. 2006
Inwolucja grasicy i tymopoeza
Grasica – zmiany związane z wiekiem
inwolucja grasicy
Inwolucja grasicy
KM
Zmniejszenie liczby komórek macierzystych w szpiku kostnym Zmniejszenie zdolności tych komórek do samoodnowy i różnicowania
Goronzy JJ, Curr Op Immunol, 2005, 17:468
Zmniejszona zdolność do podziałów komórek Zmniejszenie wolnej przestrzeni wśród komórek nabłonkowych budujących grasicę
Zmniejszenie produkcji czynników wzrostowych i hormonów grasicy
Objawy starzenia grasicy leukemia inhibitory factor (LIF), oncostatin M (OSM), stem cell factor (SCF), IL-6, and macrophage colony stimulating factor (M-CSF) by thymic adipocytes and TECs.
Chinn I.K. Sem Immunol 2012,24:309
Przejawy starzenia grasicy
Curr Op Immunol 2004,16:151-156
young
100
old 90
*
% of positive thymocytes
80 70 60
Zmiany w rozwoju tymocytów związane ze starzeniem
50 40 30
CD4=Th
20 10
* *
CD8=Tc
*
0 DN
DP
SP CD4 SP CD8
Zmiany w zawartości komórek regulatorowych w grasicy zależne od wieku Young
Old
CD8
R2
R2
CD4 CD25 3.82%
6.48%
CD4
CD25
81.2%
Zmiany w rozkładzie tymocytów
3.54%
Y
73.1%
7.89%
% CD4
% CD4/ nTreg CD8 CD8 in total
Y
9.19
3.46
2.66
0.32
O
9.82
3.96
2.48
0.44
15.03 5.68
2.65
1.52
O R2
55.4%
14.0%
O O
CD4
Komórkowość grasicy 7.00– 8.00 a.m.
Young mice
Old mice 120
100
number of thymocytes x 106
number of hymocytes x 106
120
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
0 Males
Females
Males
Females
% of CD4+CD25+ thymocytes
nTreg w starzeniu
nTreg w starzeniu % of CD4+CD25+Foxp3+ thymocytes
80,00
70,00 64,06
63,04
59,76
58,34
60,00
53,08
51,13
50,00
40,00
30,00
20,00
10,00
0,00
Control-young mice
Dex 0,025
Dex 25
Control-old mice
Dex 0,025
Dex 25
Czynniki odpowiedzialne za inwolucję grasicy
TES vs PVS (thymic epithelial space vs perivascular space) SSA – sex steroid ablation Kastracja lub blokada syntezy hormonów płciowych przywraca funkcje grasicy Lynch H.E., Trends Immunol. 2009
Oś HPG
Hince M., Cell.Immunol. 2008
Wpływ starzenia i kastracji na układ odpornościowy
Hince M., Cell.Immunol. 2008
Hormony płciowe w tymopoezie
Hince M., Cell.Immunol. 2008
Czy można odwrócić inwolucję grasicy
Dixit V.D., Curr.Op.Immunol. 2010
Grelina i leptyna
Poziom greliny zwiększa się przed jedzeniem, maleje po jedzeniu. RC wpływa na zwiększenie poziomu greliny. Leptyna stymuluje syntezę IL-7 przez TEC. Stężenie leptyny zwiększa się po jedzeniu, maleje przed jedzeniem (zmniejszenie poziomu leptyny stymuluje apetyt).
Zmiany związane z wiekiem: nie tylko inwolucja grasicy
Kępka Peyera
Zmiany liczby komórek szpiku kostnego występujące z wiekiem Kość piszczelowa
Kość udowa Żebra Mostek Kręgi
Młoda HSC
Stara HSC
samoodnawianie adhezja
samoodnawianie
adhezja homing
HSC
homing
HSC
mobilizacja
różnicowanie
HSP
Erytroid.
Mieloid.
mobilizacja
? różnicowanie
HSP
Limfoid.
Erytroid.
Mieloid.
Limfoid.
Teoria hormonalna starzenia
Współpraca trzech układów w utrzymaniu homeostazy organizmu Układ nerwowy (neuroprzekaźniki, neurohormony)
STRES
Układ endokrynowy
Układ odpornościowy
(hormony)
(cytokiny)
Wielopoziomowe interakcje między układem odpornościowym i neuroendokrynowym
Di Comite G. et al.2007
Ewolucja współpracy
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Współpraca 3 układów
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Typowe zmiany w układzie endokrynowym związane z wiekiem
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Typowe zmiany w układzie nerwowym związane z wiekiem
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Zależność typu odpowiedzi immunologicznej od wieku
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Spirala starzenia
Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Hormony w przebiegu starzenia
Straub R.H., J.Neuroimmunol. 2000
Dziękuję za uwagę
Układ nerwowy
Homeostaza Układ odpornościowy
Układ endokrynowy
