Neurologia pratica Antonio Federico Carlo Caltagirone Leandro Provinciali Gioacchino Tedeschi
Antonio Federico, Carlo Caltagirone, Leandro Provinciali, Gioacchino Tedeschi NEUROLOGIA PRATICA Copyright © 2014, EdiSES S.r.l. - Napoli 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 2018 2017 2016 2015 2014 Le cifre sulla destra indicano il numero e l’anno dell’ultima ristampa effettuata
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Autori Editor in Chief Antonio Federico Professore Ordinario di Neurologia Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli studi di Siena Direttore UOC Clinica Neurologica e Malattie Neurometaboliche, AOUS, Siena Co-Editors Carlo Caltagirone Professore Ordinario di Neurologia e Direttore Scientifico Clinica Neurologica Università di Roma “Tor Vergata” IRCCS Fondazione S. Lucia – Roma Leandro Provinciali Professore Ordinario di Neurologia Direttore Clinica di Neurologia Ospedali Riuniti - Ancona Gioacchino Tedeschi Professore Ordinario di Neurologia I Clinica Neurologica Seconda Università di Napoli Autori Carlo Albanesi Medico in Formazione Specialistica Clinica di Neurologia Ospedali Riuniti – Ancona
Roberta Annicchiarico Dirigente Medico Geriatra IRCCS Fondazione S. Lucia – Roma Pasquale Annunziata Professore Associato di Neurologia Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli studi di Siena Sara Baldinelli Medico in Formazione Specialistica Clinica di Neurologia Ospedali Riuniti – Ancona Francesco Barban Psicologo Borsista IRCCS Fondazione S. Lucia – Roma Carla Battisti Dirigente Medico Neurologo Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli studi di Siena Simona Bonavita Professore Associato di Neurologia I Clinica Neurologica della Seconda Università di Napoli Laura Buratti Dottoranda di Ricerca Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica Clinica Neurologica Università Politecnica delle Marche
Maria Gabriella Buzzi Dirigente Medico Neurologo IRCCS Fondazione S. Lucia – Roma
Luca Cravello Dirigente Medico Geriatra IRCCS Fondazione S. Lucia – Roma
Claudia Cacciari Psicologa Ricercatrice IRCCS Fondazione S. Lucia – Roma
Alessandro d’Ambrosio Medico in Formazione Specialistica I Clinica Neurologica Seconda Università di Napoli
Carlo Caltagirone Professore Ordinario di Neurologia e Direttore Scientifico Clinica Neurologica Università di Roma “Tor Vergata” IRCCS Fondazione S. Lucia – Roma Marianna Capecci (gruppo Provinciali) Ferdinando Caranci Ricercatore Universitario di Neuroradiologia Manca afferenza (gruppo Tedeschi) Giovanni Augusto Carlesimo Professore Associato di Neurologia Clinica Neurologica Università di Roma “Tor Vergata” IRCCS Fondazione S. Lucia – Roma Giulia Carlini Medico in Formazione Specialistica Clinica di Neurologia Ospedali Riuniti – Ancona Maria Alessandra Carluccio Dottoranda di Ricerca Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli studi di Siena Maria Gabriella Ceravolo (gruppo Provinciali) Giovanni Cirillo Dottorando di Ricerca in Neuroscienze I Clinica Neurologica Seconda Università di Napoli Sossio Cirillo Professore Ordinario di Neuroradiologia Manca afferenza (gruppo Tedeschi) IV
Rosita de Micco Medico in Formazione Specialistica I Clinica Neurologica Seconda Università di Napoli Nicola De Stefano Professore Associato di Neurologia Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena Marida Della Corte Medico in Formazione Specialistica I Clinica Neurologica Seconda Università di Napoli Ilaria Di Donato Medico in Formazione Specialistica Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena Maria Teresa Dotti Professore Ordinario di Neurologia Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena Gian Maria Fabrizi Professore Associato di Neurologia Dipartimento di Neuroscienze Università degli Studi di Verona Alessia Federici Dirigente Medico Geriatra IRCCS Fondazione S. Lucia – Roma Antonio Federico Professore Ordinario di Neurologia Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena Direttore UOC Clinica Neurologica e Malattie Neurometaboliche, AOUS, Siena
Chiara Fiori Medico in Formazione Specialistica Clinica di Neurologia Ospedali Riuniti - Ancona
Giacomo Koch Dirigente Medico Neurologo Policlinico Universitario di Roma “Tor Vergata” IRCCS Fondazione S. Lucia – Roma
Patrizia Formichi Tecnico Laureato – Biologa Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena
Simona Lattanzi Medico in Formazione Specialistica Clinica di Neurologia Ospedali Riuniti - Ancona
Antonio Gallo Ricercatore Universitario di Neurologia I Clinica Neurologica Seconda Università di Napoli Massimo Gallucci Professore Ordinario di Neuroradiologia Manca afferenza (gruppo Tedeschi) Professor Gian Luigi Gigli Professore Ordinario di Neurologia Dipartimento di Neurologia Azienda Ospedaliero-Universitaria “S. Maria della Misericordia” - Udine Bruno Giometto Direttore UOC di Neurologia Ospedale Generale Ca’ Foncello Azienda ULSS 9 - Treviso Maria Teresa Giordana Professore Ordinario di Neurologia Dipartimento di Neuroscienze Università degli Studi di Torino Francesca Girelli Medico in Formazione Specialistica Clinica di Neurologia Ospedali Riuniti - Ancona
Sabatino Maione Professore Ordinario di Farmacologia Dipartimento di Medicina Sperimentale Seconda Università di Napoli Alessandro Malandrini Professore Associato di Neurologia Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena Lara Mannarella Di Toro Medico in Formazione Specialistica Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena Daniela Marino Dottoranda di ricerca Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena Giuseppe Miceli Direttore Dipartimento di Neurologia d’Urgenza IRCCS Fondazione Istituto Neurologico C. Mondino – Pavia
Antonio Guizzaro Dirigente Medico di Neurologia Servizio di Neurofisiopatologia Seconda Università di Napoli
Andrea Mignarri Medico in Formazione Specialistica Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena
Giorgia Jorio Medico in Formazione Specialistica Clinica di Neurologia Ospedali Riuniti - Ancona
Maria Rosaria Monsurrò Ricercatore Universitario di Neurologia I Clinica Neurologica Seconda Università di Napoli V
Maria Donata Orfei Psicologa Ricercatrice IRCCS Fondazione S. Lucia – Roma Silvia Palmeri già Ricercatrice di Neurologia (in pensione) Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena Roberta Perri Dirigente Medico Neurologo IRCCS Fondazione S. Lucia – Roma Cristina Petrelli Medico in Formazione Specialistica Clinica di Neurologia Ospedali Riuniti - Ancona Elena Pretegiani Dottoranda di Ricerca Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena Leandro Provinciali Professore Ordinario di Neurologia Direttore Clinica di Neurologia Ospedali Riuniti - Ancona
Alessandro Rossi Professore Ordinario di Neurologia Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena Anna Rubegni Medico in Formazione Specialistica Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena Alessandra Rufa Ricercatrice di Neurologia Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena Rosaria Sacco Dottoressa in Neuroscienze I Clinica Neurologica Seconda Università di Napoli Mauro Silvestrini Professore Associato di Neurologia Clinica Neurologica – Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica Università Politecnica delle Marche
Elena Radi Assegnista di Ricerca Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena
Gianfranco Spalletta Psichiatra – Direttore del Laboratorio di Neuropsichiatria IRCCS Fondazione S. Lucia – Roma
Sara Renzi Medico in Formazione Specialistica Clinica di Neurologia Ospedali Riuniti - Ancona
Carmen Stabile Dottoranda di Ricerca Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena
Raffaele Rocchi Ricercatore di Neurologia Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena
Ruja Taffi Dirigente Medico Clinica di Neurologia Ospedali Riuniti – Ancona
Francesca Rosini Medico in Formazione Specialistica Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena
Ilaria Taglia Dottoranda di Ricerca Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena
VI
Gioacchino Tedeschi Professore Ordinario di Neurologia I Clinica Neurologica Seconda Università di Napoli
Giovanna Viticchi Dirigente Medico Clinica di Neurologia Ospedali Riuniti – Ancona
Alessandro Tessitore Professore Associato di Neurologia I Clinica Neurologica Seconda Università di Napoli
Sara Zagaglia Medico in Formazione Specialistica Clinica di Neurologia Ospedali Riuniti - Ancona
Vincenzo Todisco Dirigente Medico di Neurologia I Clinica Neurologica Seconda Università di Napoli
Gian Daniele Zannino Neuropsicologo Ricercatore IRCCS Fondazione S. Lucia – Roma
Francesca Trojsi Ricercatore Universitario di Neurologia I Clinica Neurologica Seconda Università di Napoli
Marco Zoccarato Manca ruolo Ospedale Generale Ca’ Foncello Azienda ULSS 9 - Treviso
Claudia Vinciguerra Medico in Formazione Specialistica Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze Università degli Studi di Siena
VII
Questo volume è dedicato a tutti coloro che quotidianamente hanno contribuito al miglioramento delle nostre conoscenze, ai nostri Maestri, ai nostri Allievi ed ai nostri Pazienti.
Prefazione
Qualche anno fa, con i colleghi Carlo Caltagirone, Leandro Provinciali e Gioacchino Tedeschi, abbiamo pensato che poteva essere utile offrire ai giovani studenti di neurologia, agli specializzandi ed ai Neurologi in generale un volume che fosse focalizzato sulla centralità del paziente con i suoi sintomi principali che lo portano alla nostra valutazione clinica, che fornisse linee guida diagnostico-terapeutiche e dove potessero anche essere reperibili moderne informazioni sulle nuove tecnologie diagnostiche, oltre che su alcuni importanti problemi gestionali, come l’approccio neuroriabilitativo, la neurologia di genere e le malattie neurologiche rare, o scientifici (i meccanismi patogenetici della neurodegenerazione, il contributo della neurogenetica alla pratica clinica, ecc.). Tra le referenze bibliografiche, soprattutto per le patologie caratterizzate da fenotipi motori tipici, abbiamo inserito anche degli indirizzi web, raggruppati alla fine del libro, che consentiranno di accedere a video dimostrativi delle varie patologie. Nasce così questo volume di Neurologia Pratica, che si presenta accattivante, con numerose immagini e schemi e che affronta anche tradizionalmente la fisiopatologia delle malattie del sistema nervoso centrale, periferico e del muscolo.
È stato un lavoro interessante, che ci ha permesso di rivisitare tutta la neurologia, immedesimandoci in chi affronta per la prima volta tali argomenti, spesso difficili ma affascinanti, e nello stesso tempo offrendo al lettore gli strumenti per una conoscenza approfondita ed attuale delle varie tematiche. Alla sua stesura, insieme a noi hanno partecipato numerosi nostri collaboratori, giovani e meno giovani; alcuni capitoli sono stati redatti anche da esperti nazionali dell’argomento. A tutti va un sentito ringraziamento, che estendiamo anche a chi, nella Casa Editrice, ha portato avanti il progetto editoriale. Come tutti coloro che hanno deciso di produrre un libro, auspichiamo che questo volume possa aiutare il lettore ad entrare nel mondo delle malattie del sistema nervoso, a comprenderne i meccanismi fisiopatologici, a individuarne le corrette terapie e soprattutto a considerare ogni paziente nella sua complessità ed individualità, che va di volta in volta analizzata e interpretata con metodo scientifico.
Prof. Antonio Federico Editor in Chief Siena, luglio 2014
XI
Indice generale
Sezione I Approccio al paziente neurologico Capitolo 1 Introduzione alla Neurologia: dalla Neurologia del passato alla Neurologia moderna 3 La Neurologia nella storia, 4 La Neurologia nella Grecia ellenistica, 4 La Neurologia nel Medio Evo, 5 La Neurologia del Rinascimento, 5 La Neurologia del XVII e del XVIII secolo, 6 Neuroanatomia e neurofisiologia nel XIX secolo, 8 La Neurologia clinica del XIX secolo, 9 La Neurologia del XX secolo, 10 La Neurologia italiana, 11 La Neurologia del terzo millennio, 13 Letture consigliate, 13 Capitolo 2 Approccio al paziente. Anamnesi ed esame clinico di interesse neurologico Approccio al paziente neurologico, 14 Riconoscimento e corretto inquadramento dei sintomi, 14 Esame clinico, 28 Letture consigliate, 38 Capitolo 3 L’esame neuropsicologico Definizione, 39 Ambiti di applicazione, 40 Procedura di un esame neuropsicologico, 42 Letture consigliate, 45 Capitolo 4 Diagnostica neuroradiologica Indagine radiografica diretta, 46
14
39
46
Tomografia computerizzata, 47 Risonanza magnetica, 52 Angiografia cerebrale, 68 Ecografia, 69 Letture consigliate, 69 Capitolo 5 Metodologie diagnostiche neurofisiologiche Elettroencefalografia clinica: applicazioni e metodi, 71 Metodiche elettrofisiologiche, 86 Potenziali evocati, 89 Neurosonologia, 98 Letture consigliate, 104 Capitolo 6 Metodologie diagnostiche di laboratorio Esami biochimici generali, 105 Esame del liquor cefalo-rachidiano, 107 Letture consigliate, 111
71
105
Capitolo 7 Neurogenetica clinica 112 Meccanismi di ereditarietà, 112 Variazioni del genoma umano, 114 Correlazione genotipo-fenotipo e interazioni genotipo-fenotipo nella variabilità clinica delle malattie neurogenetiche, 116 La diagnosi molecolare ed il sequenziamento dell’esoma per l’identificazione di geni-malattia, 118 Neurogenetica: il progresso di “nuova generazione” nella ricerca neurologica, 120 Applicazioni cliniche del sequenziamento di ultima generazione, 121 Classificazione genotipica delle malattie neurologiche, 121 Letture consigliate, 134
XIII
| Indice generale
Quadri clinici con elementi di diagnostica differenziale, 200 Letture consigliate, 205
Sezione II Guida alla diagnosi Capitolo 8 Approccio al paziente con uno stato confusionale acuto 137 Introduzione, 137 Criteri diagnostici e manifestazioni cliniche dello stato confusionale acuto, 137 Fattori eziologici dello stato confusionale acuto, 139 Esame del paziente con SCA e test diagnostici, 140 Fisiopatologia dello SCA, 141 Letture consigliate, 143 Capitolo 9 Approccio al paziente con demenza Definizione della condizione, 144 Aspetti di patofisiologia, 145 Storia della sintomatologia, età di esordio, caratteristiche cliniche e familiarità, 149 Esame clinico generale e neurologico, 151 Esami strumentali, 152 Diagnosi differenziale, 157 Linee guida, 157 Letture consigliate, 158
144
Capitolo 10 Approccio al paziente in coma 159 Definizione di coma e problemi di diagnosi differenziale, 159 Approccio clinico al paziente in coma, 161 La ricerca delle cause del coma, 168 Indagini strumentali, 169 Obiettivi terapeutici nelle gestione del paziente in coma, 172 Aspetti prognostici ed evoluzione, 173 Morte cerebrale, 177 Letture consigliate, 181 Capitolo 11 Approccio al paziente con epilessia Diagnosi, 182 Terapia, 187 Letture consigliate, 192 Capitolo 12 Approccio al paziente con sincope ed altre perdite transitorie di coscienza Perdite transitorie di coscienza (PTdC), 193 Diagnosi differenziale, 195 Approccio diagnostico ai disturbi transitori della coscienza, 196
XIV
182
193
Capitolo 13 Approccio al paziente con disturbi dell’andatura 206 Definizione della condizione, 206 Aspetti di patofisiologia della marcia, 206 Sintomatologia e caratteristiche cliniche, 207 Esame clinico generale e neurologico, 210 Diagnosi differenziale, 210 Letture consigliate, 211 Capitolo 14 Approccio al paziente con disturbi della visione 212 Definizione, 212 Eziologia, 212 Diagnosi, 212 Deficit visivi da causa pre-chiasmatica, 213 Deficit visivi da causa chiasmatica/ post-chiasmatica (si veda anche il capitolo sul nervo ottico), 220 Letture consigliate, 221 Capitolo 15 Approccio al paziente con diplopia Cause di diplopia, 222 Valutazione della diplopia, 224 Esame clinico, 225 Letture consigliate, 227 Capitolo 16 Approccio al paziente con vertigini Definizione, 228 Considerazioni anatomo-fisiologiche, 228 Esame del sistema vestibolare, 230 Manovre di scatenamento delle vertigini, 231 Approccio clinico-diagnostico al paziente con disordine del sistema vestibolare, 232 Letture consigliate, 237
222
228
Capitolo 17 Approccio al paziente con cefalea e dolori facciali 238 Introduzione, 238 Anatomia e neurofisiologia del dolore, 238 Il dolore cefalico, 241 Cefalee primarie, 243 Cefalee secondarie, 244 Neuropatie dolorose craniche e altri dolori facciali, 250
| Indice generale
Considerazioni conclusive, 251 Letture consigliate, 251 Capitolo 18 Approccio al paziente con dolori vertebrali 252 Valutazione clinica dei dolori del rachide, 252 Correlazioni anatomo-cliniche, 258 Diagnosi differenziale con altre sintomatologie dolorose distrettuali, 263 Procedure diagnostiche in caso di dolore in corrispondenza del rachide, 265 Trattamento, 266 Letture consigliate, 267 Capitolo 19 Approccio al paziente con parestesie Definizione, 268 Aspetti di fisiopatologia, 268 Sintomatologia, 269 Esame neurologico ed esami strumentali, 272 Diagnosi differenziale, 272 Letture consigliate, 274
268
Capitolo 20 Approccio al paziente ipercinetico 275 Tremore, 275 Distonia, 279 Tic, 283 Appendice, 285 Corea, 285 Mioclono, 287 Altri disordini del movimento ipercinetici, 289 Letture consigliate, 290 Capitolo 21 Approccio al paziente ipocinetico Definizione della condizione, 291 Aspetti di patofisiologia, 291 Manifestazioni cliniche principali, 292 Anamnesi, 292 Esame neurologico e clinico generale, 293 Esami strumentali, 295 Diagnosi differenziale, 297 Linee guida, 301 Letture consigliate, 303
291
Capitolo 22 Approccio al paziente con ipostenia muscolare 304 Introduzione, 304 Trofismo muscolare, 306
Mialgie, 307 Crampi e contratture, 307 Esami di laboratorio e strumentali, 307 Letture consigliate, 308 Capitolo 23 Approccio al paziente con disturbi del sonno 309 Le basi biologiche della valutazione clinica, 309 Correlati anatomo-clinici e biochimici del sonno, 311 Approccio al paziente con disturbi del sonno. Il riconoscimento delle condizioni patologiche, 312 Letture consigliate, 322 Capitolo 24 Approccio al paziente con disautonomia Definizione, 323 Aspetti di fisiopatologia, 323 Sintomatologia, 324 Esame clinico generale e neurologico, 328 Esami strumentali, 328 Test bioumorali e morfologici, 332 Esame del liquido cerebro-spinale, 333 Biopsia della cute, 333 Diagnosi, 333 Linee guida, 333 Letture consigliate, 337
323
Sezione III Fisiopatologia e clinica delle malattie neurologiche Capitolo 25 Crisi epilettiche ed epilessie 341 Crisi epilettiche, 341 Epilessie, 344 Crisi febbrili, 350 Selezione di quadri elettroencefalografici, 350 Terapia antiepilettica, 355 Letture consigliate, 360 Capitolo 26 Commozione cerebrale ed altre conseguenze del trauma cranico Introduzione al trauma cranio-encefalico, 361 Il percorso assistenziale del trauma cranico lieve, 369 Il percorso assistenziale del trauma cranico moderato, 372 Il percorso assistenziale del trauma cranico grave, 373
361
XV
| Indice generale
La prognosi nel trauma cranico, 376 Sequele del trauma cranico, 376 Letture consigliate, 378 Capitolo 27 Cefalee e algie cranio-facciali Introduzione, 379 Classificazione delle cefalee primarie, 379 Emicrania, 380 Cefalea di tipo tensivo, 385 Cefalea a grappolo e altre cafalalgie autonomico-trigeminali (TAC), 388 Altre cefalee primarie, 391 Conclusioni, 393 Letture consigliate, 393
379
Capitolo 28 I nervi cranici (tranne gli oculomotori) 394 I nervo cranico: il nervo olfattivo, 394 II nervo cranico: il nervo ottico, 397 V nervo cranico: il nervo trigemino, 403 VII nervo cranico: il nervo faciale, 405 VIII nervo cranico: il nervo acustico, 410 IX nervo cranico: il nervo glosso-faringeo, 416 X nervo cranico: il nervo vago, 417 XI nervo cranico: il nervo accessorio spinale, 419 XII nervo cranico: il nervo ipoglosso, 419 Lesioni combinate dei nervi cranici, 420 Letture consigliate, 422 Capitolo 29 Malattie cerebrovascolari 423 Caratteristiche generali ed epidemiologia, 423 Forme cliniche, 424 Fattori di rischio e fisiopatologia, 428 Elementi diagnostici dei diversi quadri di vasculopatia cerebrale focale, 432 Terapia dell’ictus nella fase acuta, 434 Principi di organizzazione assistenziale, 444 Letture consigliate, 445 Capitolo 30 I meccanismi della neurodegenerazione e le malattie neurodegenerative Alterazione delle dinamiche proteiche con formazione di aggregati, 447 Stress del reticolo endoplasmatico, 453 Difetti della degradazione proteica, 454 Stress ossidativo e formazione di radicali liberi, 456 Disfunzioni mitocondriali, 458
XVI
446
Frammentazione dell’apparato del Golgi neuronale, 460 Alterazione del trasporto cellulare/assonale, 461 Azione e mutazioni degli chaperones molecolari, 462 Disfunzione delle neurotrofine, 462 Processi di neuroinfiammazione, 462 Morte neuronale: il pathway finale, 463 Letture consigliate, 466 Capitolo 31 Malattia di Alzheimer ed altre forme di demenza 467 Definizione e classificazione delle forme di demenza non-AD, 467 Aspetti di fisiopatologia, 471 Caratteristiche cliniche, 473 Terapia, 475 Letture consigliate, 478 Capitolo 32 Malattia di Parkinson Definizione, 479 Epidemiologia, 479 Classificazione, 479 Patogenesi, 479 Neuropatologia clinica, 482 Caratteristiche cliniche, 483 Diagnosi, 484 Diagnosi differenziale, 486 Esami strumentali, 487 Terapia, 487 Letture consigliate, 490 Capitolo 33 Altre malattie extrapiramidali Parkinsonismi atipici, 491 Sindromi distoniche, 497 Sindromi ticcose, 503 Sindromi coreiche, 503 Altri disturbi del movimento, 509 Letture consigliate, 512 Capitolo 34 Malattie del motoneurone Definizione, 514 Classificazione, 514 Caratteristiche cliniche, 516 Patogenesi, 517 Diagnosi, 518 Diagnosi differenziale, 519 Terapia, 520 Letture consigliate, 522
479
491
514
| Indice generale
Capitolo 35 Atassie 523 Introduzione, 523 Forme ereditarie, 524 Atassie sporadiche, 534 Atassie acquisite, 534 Letture consigliate, 539
Eziologia, 576 Patogenesi, 576 Diagnosi, 577 Fattori prognostici, 579 Diagnosi differenziale, 579 Terapia, 580 Letture consigliate, 582
Capitolo 36 Paraparesi spastiche ereditarie 540 Definizione, 540 Classificazione, 541 Caratteristiche cliniche, 541 Patogenesi, 544 Criteri diagnostici, 544 Paraparesi spastiche ereditarie autosomiche dominanti, 544 Paraparesi spastiche ereditarie autosomiche recessive, 547 Paraparesi spastiche X-legate, 549 Un algoritmo per i test genetici nelle paraplegie spastiche ereditarie, 550 Diagnosi differenziale delle PSE, 552 Terapia, 552 Letture consigliate, 552
Capitolo 39 Malattie infettive (meningiti, encefaliti, infezione da HIV, encefalopatie spongiformi) 583 Meningiti, 583 Encefaliti, 590 Neuroborreliosi (NB), 594 Neurosifilide, 597 Manifestazioni neurologiche dell’infezione da HIV, 600 Malattie da prioni, 603 Letture consigliate, 607
Capitolo 37 Leucoencefalopatie genetiche 554 Introduzione, 554 Alcune leucodistrofie per le quali è possibile una diagnosi biochimico-molecolare, 555 Leucoencefalopatia secondaria a cromosomopatia, 561 Leucoencefalopatia con cisti o vacuoli, 561 Leucoencefalopatia con alterazioni scheletriche associate, 566 Leucoencefalopatia e miopatia, 567 Leucoencefalopatia e neuropatia periferica, 567 Leucoencefalopatia a trasmissione ereditaria autosomica dominante, 568 Altre forme di leucoencefalopatia, 570 Risonanza magnetica convenzionale e spettroscopica nella diagnosi, 572 Nuove prospettive terapeutiche: la terapia genica, 573 Letture consigliate, 573 Capitolo 38 Sclerosi multipla Definizione, 574 Classificazione, 575 Caratteristiche cliniche, 575
574
Capitolo 40 Malattie del midollo e delle radici spinali Relazioni anatomo-cliniche nelle sindromi midollari e nelle radicolopatie, 608 Clinica delle mielopatie, 610 Clinica delle radicolopatie, 611 Radicolopatie isolate, multiradicolopatie, poliradicolopatie e poliradicolonevriti, 614 Quadri clinici di mielopatia ed indagini diagnostiche, 615 Quadri clinici di radicolopatia, 619 Diagnosi delle radicolopatie, 620 Letture consigliate, 622
608
Capitolo 41 Tumori del sistema nervoso 623 Dati epidemiologici, 624 Tumori neuroectodermici e tumori non neuroectodermici, 624 Sintomi e segni dei tumori cerebrali, 625 Modalità di presentazione clinica dei tumori cerebrali, 628 Diagnostica per immagini, 629 Percorso successivo alla diagnosi neuroradiologica, 630 Diagnosi neuropatologica, 631 Gli oncotipi cerebrali più frequenti: storia clinica, diagnosi, trattamento, 633 Tumori cerebrali nei bambini, 641 Radioterapia dei tumori cerebrali, 642 Chemioterapia dei tumori cerebrali, 642 Terapia medica dei pazienti con tumore cerebrale, 643
XVII
| Indice generale
Tumori spinali, 643 Situazioni neuro-oncologiche particolari, 644 Tumori dei nervi periferici, 646 Letture consigliate, 647 Capitolo 42 Sindromi neurologiche paraneoplastiche 648 Definizione, 648 Classificazione, 648 Caratteristiche cliniche, 650 Patogenesi, 650 Diagnosi, 651 Diagnosi differenziale, 652 Terapia, 653 Encefalomielite paraneoplastica, 654 Degenerazione cerebellare paraneoplastica, 655 Neuronopatia sensitiva, 655 Sindrome opsoclono-mioclono, 656 Encefalite limbica paraneoplastica associata ad anticorpi onconeurali, 656 Encefalite con anticorpi anti-VGKC (anti-LGI1 e anti-CASPR2), 657 Encefalite con anticorpi anti-NMDAR, 657 Letture consigliate, 658 Capitolo 43 Malattie del sistema nervoso autonomo 659 Sincope neuro-mediata (SNM), 659 Ipersensibilità del seno carotideo, 660 Sindrome da tachicardia posturale (STP), 660 Sindrome da disfunzione autonomica (autonomic storm), 661 Sindrome di tako-tsubo (broken heart syndrome), 661 Insufficienza autonomica pura (IAP), 662 Neuropatia autonomica autoimmune (NAA), 663 Atrofia multisistemica (AMS), 663 Disautonomia familiare (DF), 664 Deficit di dopamina b-idrossilasi (DBI), 665 Disautonomia indotta da farmaci, 666 Traumi spinali, 666 Letture consigliate, 666 Capitolo 44 Neuropatie periferiche 667 Introduzione, 667 Neuropatie in malattie sistemiche acquisite, 669 Neuropatie neoplastiche e paraneoplastiche, 675 Neuropatie tossiche, iatrogene, alcolica, 676 Neuropatie carenziali, 679 Neuropatie infettive o in corso di malattie infettive, 680
XVIII
Neuropatia ed intolleranza al glutine, 681 Neuropatie immuno-mediate, 682 Polineuropatia assonale cronica idiopatica (CIAP), 689 Neuropatie ereditarie, 690 Letture consigliate, 710 Capitolo 45 Malattie muscolari Distrofie muscolari progressive, 712 Miopatie distali, 720 Miopatie miofibrillari, 723 Miopatie congenite, 724 Distrofie muscolari congenite, 731 Sindromi miotoniche, 733 Canalopatie ereditarie, 735 Miopatie metaboliche, 736 Miopatie endocrine, 741 Miopatie indotte da farmaci, 742 Miopatie infiammatorie, 742 Letture consigliate, 746 Capitolo 46 Miastenia gravis Definizione, 747 Epidemiologia, 747 Eziopatogenesi, 747 Quadro clinico, 750 Diagnosi differenziale, 753 Terapia, 753 Decorso e prognosi, 756 Letture consigliate, 756
712
747
Capitolo 47 Malattie neurometaboliche genetiche 757 Definizione, 757 Classificazione, 757 Disordini del metabolismo degli aminoacidi, 758 Disordini del trasporto degli aminoacidi, 759 Acidurie organiche, 760 Disordini del ciclo dell’urea, 761 Malattie lisosomali, 761 Malattie del metabolismo dei glicosfingolipidi, 765 Malattie da alterato trasporto di acido sialico, 769 Ceroidolipofuscinosi neuronali (CLN), 769 Malattie perossisomali, 770 Encefalomiopatie mitocondriali, 771 Disturbi del metabolismo dei metalli, 774 Malattie da alterato metabolismo dei derivati del colesterolo, 776 Malattie da deficit di lipoproteine, 777 Glicogenosi, 778
| Indice generale
Dati clinici e strumentali utili per la diagnosi di malattia neurometabolica, 778 Letture consigliate, 780
Conclusioni e conferme con dati sperimentali, 848 Letture consigliate, 849
Sezione IV Elementi di neurologia pratica Capitolo 48 ABC di neurologia al Pronto Soccorso Introduzione, 785 Paziente con mal di testa, 784 Paziente in stato confusionale, 786 Paziente con perdita di memoria, 788 Paziente con la bocca storta, 790 Paziente che non parla bene, 792 Paziente che non ha forza ad un arto, 794 Paziente con perdita della sensibilità, 797 Paziente con giramenti di testa, 800 Paziente che cammina male, 803 Paziente che vede male, 805 Paziente che ha subito un trauma cranico, 809 Paziente che ha subito un colpo di frusta, 813 Paziente che ha perso coscienza, 815 Paziente che ha subito un cedimento delle gambe ed è caduto, 818 Paziente con un disturbo sfinterico, 820 Paziente che si comporta in modo strano, 823 Paziente con mal di schiena, 825 Paziente che non riesce a dormire, 826 Letture consigliate, 828 Capitolo 49 Neurotossicologia clinica Introduzione, 829 Elementi utili per la diagnosi di sindromi neurotossiche, 829 Tossicità occupazionale e ambientale, 830 Letture consigliate, 840 Capitolo 50 Il cervello maschile e quello femminile. Neurologia di genere L’intelligenza non ha genere, 841 Il cervello maschile ed il cervello femminile: esistono delle differenze?, 842 Cervello maschile e cervello femminile: il dolore, 846 Alcune curiosità, 847 Cervello maschile e femminile e malattie neurologiche, 847
785
Capitolo 51 Complicanze neurologiche di malattie internistiche 850 Introduzione, 850 Malattie cardiache, 850 Malattie immuno-mediate, 854 Malattie endocrine, 857 Malattie renali, 859 Malattie epatiche, 860 Malattie gastrointestinali, 861 Malattie ematologiche, 862 Letture consigliate, 863 Capitolo 52 Complicanze internistiche di malattie neurologiche 864 Introduzione, 864 Il tromboembolismo venoso, 864 La disfagia e le sue complicanze, 867 La sindrome ipocinetica e le sue complicanze, 870 Letture consigliate, 872
829
841
Capitolo 53 Malattie rare e malattie neurologiche rare Definizione, 873 La normativa italiana, 874 Uno sguardo al futuro: la necessità di piani politici internazionali, 876 Le malattie neurologiche rare, 877 Cosa fare se si sospetta una malattia rara, 877 Se la patologia diagnosticata è riconosciuta come rara. I diritti del paziente, 878 Letture consigliate, 879
873
Capitolo 54 Principi di riabilitazione neuromotoria 880 Introduzione: la riabilitazione nei processi lesionali a carico del sistema nervoso, 880 Strumenti di valutazione e fattori condizionanti il recupero funzionale, 882 Basi neurofisiologiche del recupero dopo lesione del sistema nervoso, 884 Tecniche riabilitative tradizionali e innovative finalizzate al recupero post-lesionale nelle patologie del sistema nervoso centrale, 886 Ruolo dell’assistenza riabilitativa nelle patologie neurologiche cronico-evolutive, 890 Letture consigliate, 892
XIX
| Indice generale
Capitolo 55 Tecniche di neuroriabilitazione cognitiva 893 Il “locus” funzionale del deficit e le tecniche di allenamento mirato, 894 La Semantic Feature Analysis (SFA): un razionale basato sull’architettura funzionale del sistema semantico lessicale, 894 La plasticità neurale e le tecniche basate sui paradigmi di apprendimento, 895
XX
La Constraint-Induced Aphasia Therapy (CIAT): un razionale basato sui meccanismi della plasticità neurale, 896 Le diverse sedi della riorganizzazione plastica e le tecniche di stimolazione cerebrale non invasiva, 898 Letture consigliate, 900
Capitolo
36
Paraparesi spastiche ereditarie C. Battisti, A. Federico
■ Definizione ■ Classificazione ■ Caratteristiche cliniche ■ Patogenesi ■ Criteri diagnostici ■ Paraparesi spastiche ereditarie autosomiche dominanti ■ Paraparesi spastiche ereditarie autosomiche recessive ■ Paraparesi spastiche X-legate ■ Un algoritmo per i test genetici nelle paraparesi spastiche ereditarie ■ Diagnosi differenziale delle PSE ■ Terapia
■ Definizione Le paraparesi spastiche ereditarie (PSE) comprendono un vasto gruppo di patologie neurologiche ereditarie, con fenotipo clinico molto eterogeneo, nelle quali i sintomi prevalenti e costanti sono la spasticità e l’ipostenia agli arti inferiori; la malattia ha una prevalenza da circa 1,27 sino a 9,6:100.000. La classificazione delle PSE può essere redatta sulla base dell’ereditarietà (autosomica dominante, recessiva o X-legata), del locus genico (sono noti 48 loci, “spastic paraplegia gene” o SPG, numerati sulla base della data di identificazione) e prendendo in considerazione l’espressione clinica della malattia. Dal punto di vista clinico, le PSE vengono classificate in forme “pure” o “non complicate”, quando la paraparesi spastica è un sintomo isolato o associato talvolta a disturbi urinari e/o ad un decremento della sensibilità vibratoria ai piedi, e forme cosiddette “complicate”, nelle quali si associa con la paraparesi spastica, con altri se540
gni neurologici e/o sistemici quali ritardo mentale, atassia, epilessia, neuropatia periferica, ipoacusia, cataratta, ipotrofia muscolare. Il fenotipo prevalente nelle forme ad ereditarietà autosomica dominante è quello della paraparesi spastica “pura”, mentre le forme autosomiche recessive si presentano spesso con il fenotipo “complicato”. Dal punto di vista neuropatologico, studi postmortem di soggetti affetti da forme “pure” di PSE hanno rivelato la presenza di una grave degenerazione assonale limitata al sistema nervoso centrale (SNC), che colpisce primariamente la porzione distale delle fibre discendenti motorie (tratti corticospinali) e delle lunghe fibre ascendenti quali il fascicolo gracile; alla degenerazione assonale può seguire una demielinizzazione delle fibre. Nei pazienti con PSE è stato osservato anche un depauperamento dei neuroni corticali motori e delle cellule delle corna anteriori; queste caratteristiche neuropatologiche sono simili a quelle riscontrate in pa-
| Caratteristiche cliniche
zienti con Charcot-Marie-Tooth (CMT) di tipo II, nei quali la degenerazione dell’assone di moto e sensitivo è limitata al sistema nervoso periferico.
■ Classificazione La prima classificazione delle PSE venne proposta nel 1983 da Anita Harding e viene ancor oggi utilizzata, arricchita ovviamente delle nuove conoscenze sull’origine genetica delle varie forme di malattia. Nel 1986 è stato identificato il primo locus per PSE e sino ad oggi ne sono stati mappati 48 (SPG1-48). L’ereditarietà di queste forme di malattia può essere autosomica dominante, recessiva o X-legata. Sino ad oggi sono stati identificati circa 28 geni che codificano per proteine che giocano un ruolo importante in traffico intracellulare, metabolismo mitocondriale e mielinizzazione (Tabella 36.1). L’identificazione di forme nuove di PSE, sia dal punto di vista clinico che genetico, è responsabile della grande difficoltà di sistematizzare e di sviluppare un algoritmo razionale per la diagnosi di questo gruppo di malattie neurodegenerative.
■ Caratteristiche cliniche Il fenotipo clinico dei pazienti affetti da PSE tende ad essere piuttosto variabile nei diversi sottotipi della malattia. La patologia può esordire a qualsiasi età, dall’età infantile precoce sino all’ottavo decennio di vita, ed all’interno di una stessa famiglia l’età di esordio della malattia può variare anche di molti decenni. Quando la patologia si manifesta molto precocemente (prima dei due anni), i sintomi sono costantemente non progressivi e la spasticità è difficilmente distinguibile dalle forme di diplegia spastica secondaria a paralisi cerebrale infantile (sindrome di Little). Diversamente, nelle forme di PSE con esordio dopo i sei anni di età, negli anni successivi i disturbi della deambulazione progrediscono lentamente. Molti soggetti riferiscono un peggioramento della spasticità agli arti inferiori con basse temperature e dopo sforzi fisici. L’esame neurologico di individui affetti da PSE è primariamente focalizzato sulla corretta definizione del disturbo della deambulazione, caratterizzato da una riduzione della lunghezza del passo, dovuta ad un difficile sollevamento delle gambe e deficit nella dorsiflessione del piede. L’andatura “a forbice” (secondaria alla spasticità dei muscoli addut-
tori), l’iperlordosi e l’iperreflessia osteotendinea agli arti inferiori sono frequentemente presenti. La capacità di camminare sui talloni è generalmente compromessa. Un’attenta osservazione delle caratteristiche della deambulazione di ogni paziente è finalizzata primariamente ad un corretto consiglio terapeutico, alla individuazione di pazienti che possono beneficiare maggiormente di farmaci per la riduzione della spasticità e di quei soggetti che possono al contrario beneficiare di dispositivi ortopedici per caviglie e piedi. Il coinvolgimento degli arti inferiori è costantemente bilaterale e simmetrico; il piede cavo è un segno sempre presente, accanto all’iperreflessia osteotendinea; la risposta plantare è generalmente in estensione. Nei pazienti con PSE vi può essere una iperreflessia anche agli arti superiori, senza però associarsi a spasticità, debolezza, impaccio motorio o comunque una qualsiasi limitazione funzionale. Se questa è presente, è più ragionevole pensare ad una diagnosi diversa, quale quella di sclerosi laterale primaria. Un altro segno clinico spesso presente nei pazienti con forma “pura” di PSE è un’alterazione modesta della sensibilità vibratoria che, se si escludono altre cause quali la neuropatia periferica o la spondilosi cervicale, può essere d’aiuto per porre diagnosi differenziale, nelle fasi iniziali di malattia, con la sclerosi laterale amiotrofica e con la sclerosi laterale primaria, nelle quali non vi è alcun coinvolgimento delle colonne posteriori. Non è tipico delle forme “pure” di PSE un grave coinvolgimento delle colonne dorsali; se presente, è consigliabile valutare diagnosi alternative quali l’atassia di Friedreich, la sifilide terziaria o patologie coesistenti. Sebbene alcune forme cliniche “pure” di PSE quali la SPG4, SPG6 e SPG8 siano estremamente simili e difficilmente distinguibili sulla base delle caratteristiche cliniche, altre forme “complicate” di PSE sono identificabili in quanto rappresentative di un’unica sindrome clinica. Esempi sono la SPG17 e la SPG20, che presentano una grave atrofia muscolare distale (simile alla sindrome di Silver o alla sindrome di Troyer, rispettivamente), segno clinico assente nelle forme “pure” di SPG3A, SPG4, SPG6 o SPG8. L’urgenza minzionale è costantemente presente nei pazienti con PSE ed occasionalmente può essere molto precoce o rappresentare l’esordio della malattia. Una compromissione degli aspetti cognitivi è caratteristica 541
Capitolo 36 | Paraparesi spastiche ereditarie
Tabella 36.1 | Loci genici delle paraparesi spastiche ereditarie Locus
Ereditarietà/Tipo
Localizzazione
Gene
Proteina
OMIM ID
SPG1
X-legata/complicata
Xq28
L1CAM
Molecola L1 di adesione cellulare neurale
303350
SPG2
X-legata/complicata
Xq22
PLP1
Proteina proteolipidica 1
312920
SPG3A
AD/pura e complicata
14q22.1
ATL1
Atlastina-1
182600
SPG4
AD/pura e complicata
2p24-p21
SPAST
Spastina
182601
SPG5A
AR/pura
8q21.3
CYP7B1
25-idrossicolesterolo 7-alfaidrossilasi
270800
SPG6
AD/pura
15q11.2
NIPA1
Trasportatore del magnesio NIPA1
600363
SPG7
AR/pura e complicata
16q24.3
SPG7
Paraplegina
607259
SPG8
AD/pura
8q24.13
K1AA0196
Complesso WASH subunità strumpellina
603563
SPG9
AD/complicata
10q23.3-q24.2
—
—
601162
SPG10
AD/pura e complicata
12q13.13
K1F5A
Isoforma 5A della catena pesante della chinesina
604187
SPG11
AR/pura o complicata
15q13-q15
SPG11
Spatacsina
604360
SPG12
AD/pura
19q13
RTN2
Reticulone-2
604805
SPG13
AD/pura
2q33.1
HSPD1
Heat shock protein mitocondriale 60 kDa
605280
SPG14
AR/complicata
3q27-q28
—
—
605229
SPG15
AR/complicata
14q23.3
ZFYVE26
Dominio FYVE zinc finger-contenente della proteina 26 (spastizina)
270700
SPG16
X-legata/pura e complicata
Xq11.2
—
—
300266
SPG17
AD/complicata
11q13
BSCL2
Seipina
270685
SPG18
AR/complicata
8p11.2
ERLIN2
Erlina-2
611225
SPG19
AD/pura
9q33-q34
—
—
607152
SPG20
AR/complicata
13q13.1
SPG20
Spartina
275900
SPG21
AR/complicata
15q21-q22
SPG21
Maspardina
248900
SPG22
X-legata/complicata
Xq13.2
SLC16A2
Trasportatore 8 del monocarbossilato
300523
SPG23
AR/complicata
1q24-q32
—
—
270750
SPG24
AR/pura
13q14
—
—
607584
SPG25
AR/complicata
6q23-q24.1
—
—
608220
SPG26
AR/complicata
12p11.1-q14
—
—
609195
SPG27
AR/pura e complicata
10q22.1-q24.1
—
—
609041
542
| Caratteristiche cliniche
Locus
Ereditarietà/Tipo
Localizzazione
Gene
Proteina
OMIM ID
SPG28
AR/pura
14q21.3-q22.3
—
—
609340
SPG29
AD/complicata
1p31.1-p21.1
—
—
609729
SPG30
AR/complicata
2q37.3
KIF1A
Proteina KIF1A chinesina-like
610357
SPG31
AD/pura e complicata
2p11.2
REEP1
Receptor expression-enhancing protein 1
610250
SPG32
AR/complicata
14q12-q21
—
—
611252
SPG33
AD/pura
10q24.2
ZFYVE27
Protrudina
610244
SPG34
X-legata/pura
Xq24-q25
—
—
300750
SPG35
AR/complicata
16q23
FA2H
2-Idrossilasi degli acidi grassi
612319
SPG36
AD/complicata
12q23-q24
—
—
613096
SPG37
AD/pura
8p21.1-q13.3
—
—
611945
SPG38
AD/complicata
4p16-p15
—
—
612335
SPG39
AR/complicata
19p13.2
PNPLA6
Esterasi bersaglio per la neuropatia
612020
SPG40
AD/pura
----
—
—
—
SPG41
AD/pura
11p14.1-p11.2
—
—
613364
SPG42
AD/pura
3q24-q26
SLC33A1
Traspotatore 1 acetil-coenzima A
612539
SPG43
AR/complicata
19q12
C19orf12
Proteina C19orf12 non caratterizzata
35198b
SPG44
AR/complicata
1q41-q42
GJC2
Proteina gamma-2 per gap junction
613206
SPG45
AR/complicata
10q24.3-q25.1
—
—
613162
SPG46
AR/complicata
9p21.2-q21.12
—
—
614409
SPG47
AR/complicata
1p13.2
AP4B1
Subunità beta-1 del complesso AP-4
37654b
SPG48
AR/sconosciuta
7p22.1
KIAA0415
Proteina KIAA0415
613647
della SPG11 (la forma più comune di PSE ad ereditarietà autosomica recessiva) e della SPG4 (la forma più comune di PSE ad ereditarietà autosomica dominante), nella quale viene descritta anche una demenza ad esordio tardivo. Anche dall’età di esordio della malattia si possono ricavare informazioni diagnostiche importanti; per esempio, nelle SPG3A, 10 e 12 tipicamente i disturbi della deambulazione iniziano in età infantile, mentre nelle SPG4, 6, 8 e 13 questo sintomo compare nella tarda adolescenza o in età adulta. Nelle forme “complicate” di PSE vi è spesso una variabilità clinica anche all’interno della stessa fa-
miglia; per esempio, sebbene molti soggetti con SPG9, 10 e 17 presentino, oltre alla paraparesi spastica, neuropatia motoria ed atrofia muscolare distale, tali sintomi possono non essere manifesti in ogni individuo affetto della stessa famiglia. Sebbene il fenomeno dell’anticipazione sia legato a patologie neurologiche ereditarie caratterizzate dal punto di vista genetico dalla presenza di un numero abnorme di triplette ripetute nel DNA, in alcune forme di PSE secondarie a mutazioni puntiformi si può comunque osservare un’età di esordio della malattia progressivamente più precoce nelle generazioni successive. 543
Capitolo 36 | Paraparesi spastiche ereditarie
■ Patogenesi Come abbiamo già sottolineato, le PSE sono un gruppo eterogeneo di patologie neurodegenerative, nelle quali la causa del sintomo cardine, la paraparesi spastica, è legata ad una assonopatia distale coinvolgente il pathway motorio principale, cioè i tratti corticospinali. Il fenotipo clinico più comune nel Nord Europa e nel Nord America è la forma dominante pura, secondaria a mutazioni in 3 geni codificanti proteine coinvolte nella morfogenesi del reticolo endoplasmatico (RE), la proteina receptor expression-enhancing 1 (REEP1), l’atlastina-1 (ATL1) e la spastina (SPAST). Queste evidenze hanno suggerito l’ipotesi che difetti nel reticolo endoplasmatico “morphogen complex” possano giocare un ruolo chiave nella patogenesi delle PSE, in particolare nell’assonopatia, che rappresenta un evento descritto in più del 60% dei casi. La proteina REEP1 risulta essere coinvolta nelle interazioni tra tubuli del RE e microtubuli del citoscheletro. Il reticolo endoplasmatico è un organulo multifunzionale coinvolto in sintesi, modifica, controllo di qualità e traffico nelle membrane delle proteine secretorie. È cruciale anche in sequestro e rilascio del Ca++, pathway di segnale, sintesi degli steroli e sintesi e distribuzione dei lipidi. Nei neuroni il reticolo endoplasmatico gioca un ruolo cruciale nell’espansione delle membrane polarizzate che avviene durante la genesi di assoni e dendriti e come “accumulatore” di Ca++ a livello intracellulare nei pathway di segnale pre- e postsinaptici. L’uso di microscopi confocali e microscopi elettronici sempre più potenti potrà migliorare le conoscenze sulle dinamiche del reticolo endoplasmatico, negli assoni di pazienti con PSE. Nella genesi delle PSE vengono descritte mutazioni anche in due geni che codificano per proteine mitocondriali, quali la paraplegina (SPG7) e l’HSP60 (SPG13). La paraplegina è una m-AAA metalloproteasi della membrana mitocondriale interna, dove lavora nell’assemblaggio dei ribosomi e nel controllo di qualità delle proteine.
■ Criteri diagnostici La diagnosi di PSE è sostanzialmente una diagnosi clinica, per la quale è oggi spesso disponibile una diagnosi genetica di conferma. I criteri diagnostici di PSE sono i seguenti: 1) presenza di sintomi quali spasticità e debolezza, coinvolgenti primariamente gli arti inferiori 544
in modo simmetrico, con iperreflessia osteotendinea e risposta plantare in estensione (raramente in flessione), spesso accompagnati da modesto deficit della sensibilità vibratoria ai piedi e da urgenza minzionale; 2) storia familiare della stessa patologia; 3) esclusione di altre patologie. In aggiunta a tali criteri, le forme “complicate” di PSE sono identificabili grazie a segni “sindrome-specifici”. Nelle Tabelle riassuntive 36.2, 36.3 e 36.4 vengono riportate le forme sino ad oggi identificate di PSE, sistematizzate sulla base della modalità di trasmissione e prendendo in considerazione la frequenza di malattia, il fenotipo, gli aspetti neurofisiologici e neuroradiologici; di seguito vengono inoltre descritte le forme più comuni di tale patologia.
■ Paraparesi spastiche ereditarie autosomiche dominanti SPG4/Spastina
L’SPG4 è la forma più comune di paraparesi spastica ereditaria ed è responsabile del 50% circa delle forme dominanti e del 10-15% circa dei casi sporadici di paraparesi. In aggiunta alle mutazioni di splicing, missenso e nonsenso ed alle piccole inserzioni e delezioni (indels), delezioni di esoni sono responsabili di circa il 20% dei casi di SPG4. È particolarmente intrigante il dato che un vasto numero di varianti del gene della spastina siano state descritte in pazienti senza una storia familiare di disturbi del movimento, sebbene mutazioni de novo per questo gene siano considerate molto rare. Questo potrebbe essere legato alla presenza di un 20% circa di portatori asintomatici di mutazioni ed alla grande eterogeneità nella presentazione clinica della malattia, in relazione all’età di esordio ed alla gravità del quadro clinico. In molti casi, l’SPG4 si presenta come forma pura di PSE con età di esordio prevalentemente nel quarto decennio di vita (può variare dall’età infantile ai 60 anni). La paraparesi spastica può essere accompagnata da deficit della sensibilità profonda e da disturbi urinari in circa 1/3 dei casi. Sono stati riportati rari casi di SPG4 con fenotipo “complicato”, nei quali viene segnalato un progressivo declino cognitivo con compromissione preminente delle funzioni esecutive; McMonagle et al. hanno notato un’au-
| Paraparesi spastiche ereditarie autosomiche dominanti
mentata incidenza di psicosi tra i pazienti irlandesi affetti da SPG4. Sono stati segnalati alcuni casi sporadici di SPG4 con epilessia focale, atassia cerebellare, atrofia muscolare distale (Silver syndrome) o neuropatia periferica. Lo studio dei nervi periferici è usualmente normale nei pazienti con SPG4. I potenziali evocati motori (MEP) possono essere assenti negli stadi tardivi della malattia ma, quando presenti, mostrano un tempo di conduzione motoria centrale normale.
SPG3A/Atlastina Tra le forme di PSE autosomiche dominanti l’SPG3A è presente in meno del 10% dei casi ad esordio in età adulta, mentre rappresenta circa il 30% dei casi di PSE dominanti ad esordio precoce. Tipicamente la patologia esordisce infatti nell’infanzia o nell’adolescenza ed è caratterizzata da una paraplegia spastica pura, spesso non progressiva o molto lentamente progressiva. Viene comunque segnalata una grande variabilità intrafamiliare per quanto riguarda l’età di
Tabella 36.2 | Paraparesi spastiche ereditarie (PSE) autosomiche dominanti Locus
Frequenza
Fenotipo
Neurofisiologia
RM
SPG3A
> 30% dei casi ad esordio infantile; < 10% dei casi ad esordio in età adulta
Prevalentemente puro Forma allelica: HSN1
Neuropatia periferica Prolungamento del TCCM
Normale
SPG4
50% delle forme AD; 10-15% delle forme sporadiche
Prevalentemente puro
No neuropatia periferica TCCM normale
Normale
SPG6
Rara (< 2%)
Prevalentemente puro; singoli casi con epilessia o NP
Raramente NP, descritta in un singolo caso
Normale
SPG8
Sconosciuta
Puro
Normale
Atrofia spinale
SPG10
4-10% delle SPG4 negative
Puro o complicato (compromissione cognitiva, amiotrofia)
Frequente la NP assonale ed il prolungamento del TCCM
Normale
SPG12
Sconosciuta
Puro
No neuropatia periferica
Normale o amiotrofia spinale
SPG13
Rara (< 1%)
Puro Patologia allelica: leucodistrofia ipomielinizzante AR
Normale
Normale
SPG17
Sconosciuta
Spettro delle forme pure di PSE sino alle NME distali, inclusa la sindrome di Silver. Patologie alleliche: lipodistrofia congenita generalizzata di tipo 2, neuropatia motoria distale ereditaria di tipo V
NP assonale
Atrofia spinale
SPG31
Circa 7% delle SPG4 negative
Prevalentemente puro, raramente amiotrofia agli arti superiori
Prevalentemente normale; raramente NP assonale
Normale
SPG42
Rara (solo 1 famiglia cinese)
Puro
Normale
Normale
NP, neuropatia periferica; AD, autosomica dominante; AR, autosomica recessiva; TCCM, tempo di conduzione centrale motorio; RM, risonanza magnetica; NSE, neuropatia sensitiva ereditaria; NME, neuropatia motoria ereditaria.
545
Capitolo 36 | Paraparesi spastiche ereditarie
Tabella 36.3 | Paraparesi spastiche ereditarie (PSE) autosomiche recessive Locus
Frequenza
SPG5A
16% delle forme AR pure; 3% delle forme sporadiche
SPG7
Fenotipo
Neurofisiologia
RM
Prevalentemente puro
No NP, TCCM prolungato, PESS con aumento della latenza o non registrabile
Normale o alterazioni della sostanza bianca sottocorticale
1.5-7% delle forme sporadiche o AR
Puro o complicato (segni cerebellari)
Neuropatia periferica
Spesso atrofia cerebellare
SPG11
Circa 20% delle forme AR
Complicato (compromissione cognitiva, disartria, atrofia dei muscoli delle braccia)
Neuropatia periferica
Assottigliamento del corpo calloso, atrofia corticale, alterazioni della sostanza bianca
SPG15
< 3% delle forme AR
Complicato (compromissione cognitiva, disartria, atrofia dei muscoli delle bracca)
Frequente neuropatia periferica
Assottigliamento del corpo calloso, atrofia corticale, alterazioni della sostanza bianca
SPG18
Sconosciuta
Complicato (grave compromissione cognitiva, contratture)
Non neuropatia periferica
Normale
SPG20
Solo in soggetti di origine Amish
Sindrome di Troyer; complicato (modesta compromissione cognitiva, disartria, amiotrofia distale, bassa statura)
Non neuropatia periferica
Alterazioni della sostanza bianca
SPG21
Solo in soggetti di origine Amish
Mast syndrome; complicato (grave compromissione cognitiva, psicosi, disartria, compromissione cerebellare)
Non neuropatia periferica
Assottigliamento del corpo calloso, atrofia corticale e cerebellare, alterazioni della sostanza bianca
SPG35
Sconosciuta
Complicato (compromissione co gnitiva, atrofia ottica, oftalmoplegia, disartria, epilessia, distonia) Disordini allelici: NBIA, leucodistrofia con paraparesi spastica e distonia
Non neuropatia periferica
Atrofia cerebrale e cerebellare ed alterazioni della sostanza bianca
SPG39
Sconosciuta
Complicato (amiotrofia distale)
Nessun dato
Atrofia spinale
SPG44
Sconosciuta
Complicato (modesta compromissione cognitiva, modesta patologia cerebellare, disartria) Patologia allelica: PMLD
Non neuropatia periferica, TCCM prolungato o potenziali evocati motori assenti. PESS compromessi o non registrabili
Assottigliamento del corpo calloso, alterazioni della sostanza bianca (leucoencefalopatia ipomielinizzante)
SPG 48
Sconosciuta
Puro
Nessun dato
Normale
NP, neuropatia periferica; AD, autosomica dominante; AR, autosomica recessiva; TCCM, tempo di conduzione centrale motorio; PESS, potenziali evocati somatosensoriali; RM, risonanza magnetica; PMLD, Pelizaeus-Merzbache-like disease; NBIA, neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro; SLP, sclerosi laterale primaria; SLA, sclerosi laterale amiotrofica.
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| Paraparesi spastiche ereditarie autosomiche recessive
Tabella 36.4 | Paraparesi spastiche ereditarie (PSE) X-legate Locus
Frequenza
Fenotipo
RM
SPG1
Sconosciuta Valore predittivo dell’alluce addotto 50%
Complicato (compromissione cognitiva, alluce addotto); disordini allelici: HSAS, MASA, agenesia del corpo calloso X-legata
Idrocefalo, stenosi dell’acquedotto di Silvio, assottigliamento del corpo calloso
SPG2
Sconosciuta
Puro o complicato (nistagmo, atassia). Patologia allelica: malattia di Pelizaeus-Merzbacher
Alterazioni della sostanza bianca
SPG22
Sconosciuta
Complicato (compromissione cognitiva, debolezza generalizzata, ipotono in età infantile, distonia); valori elevati di triiodotironina libera, tirosina libera più bassa
Atrofia corticale e sottocorticale di grado variabile
HSAS, idrocefalo con stenosi dell’acquedotto di Silvio; MASA, ritardo mentale con compromissione della parola (afasia), paraplegia spastica, alluce addotto; RM, risonanza magnetica.
esordio, possibile sino al settimo decennio di vita. Sono stati descritti anche fenotipi complessi, nei quali i pazienti possono manifestare atrofia muscolare distale, atrofia ottica, epilessia ed atassia. I potenziali evocati motori mostrano frequentemente un prolungamento del tempo di conduzione centrale; una neuropatia periferica assonale è presente in percentuale variabile. Recentemente è stato dimostrato che l’SPG3A è allelica con la neuropatia sensitiva ereditaria di tipo I (NSE 1).
SPG10/KIF5A L’SPG10 è causata da mutazioni nel gene per la catena pesante della chinesina neuronale, KIF5A. È stata inizialmente descritta come una forma pura ad esordio giovanile, anche se negli ultimi anni la descrizione clinica di più di 20 famiglie ha allargato ed in parte modificato le conoscenze sul fenotipo. L’età di esordio può variare dall’infanzia sino al sesto decennio di vita (età media 25 anni). Fenotipi complicati non sono rari; amiotrofia e deficit cognitivi sono i segni clinici “complicanti” più comunemente descritti. Raramente vi sono parkinsonismo, sordità, retinite pigmentosa. Una neuropatia sensitivo-motoria assonale è presente in molti pazienti con SPG10 ed i MEP spesso mostrano un prolungamento del tempo di conduzione motoria.
SPG17/BSCL2 Due diverse mutazioni missenso (N88S e S90L) nel gene BSCL2 sono state identificate quali causa della SPG17, inizialmente associate con la sindrome di Silver (paraparesi spastica ed amiotrofia dei piccoli muscoli delle mani). Il fenotipo clinico
della SPG17, oltre alla paraplegia, comprende una combinazione variabile di sintomi quali l’amiotrofia dei muscoli delle mani o dei piedi o un fenotipo con neuropatia motoria ereditaria (NME V). Lo studio della conduzione dei nervi periferici mostra usualmente una grave riduzione del potenziale di azione muscolare (cMAP).
SPG31/REEP1 Mutazioni nel gene REEP1 portano prevalentemente ad una forma pura di PSE con una distribuzione bimodale dell’età di esordio. La maggior parte dei pazienti con SPG31 presenta i primi sintomi di malattia prima dei 20 anni di età, circa 1/3 dopo i 30 anni. Solo una minoranza di pazienti mostra un fenotipo “complicato”, prevalentemente tipo sindrome di Silver, con amiotrofia dei muscoli delle mani. Nelle forme clinicamente pure di SPG31, lo studio della conduzione nervosa è tipicamente normale, mentre nella forma Silver-like una neuropatia periferica assonale è costantemente presente. Insieme alla SPG3A, la forma SPG31 rappresenta la seconda causa più comune di PSE dominante in Europa e negli Stati Uniti, con una frequenza di circa il 7% tra i pazienti con forme dominanti SPG4-negative.
■ Paraparesi spastiche ereditarie autosomiche recessive SPG5A/CYP7B1
Recentemente, mutazioni nel gene CYP7B1 per la 25-idrossicolesterolo 7-alfa-idrossilasi sono state identificate quali causa della SPG5A, una forma di PSE prevalentemente pura ad esordio giovanile (
