informacja biograficzna

Prof. dr hab. med. JERZY W. KUPIEC-WĘGLIŃSKI – informacja biograficzna

Professor of Surgery, Pathology and Laboratory Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA (USA); Joan S. and Ralph N. Goldwyn Chair in Immunobiology and Transplantation Research; Vice-Chairman, Department of Surgery (Research), David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA. (USA)

Born: 11.VII.1951, Poland

The Dumont - UCLA Transplantation Research Laboratories, Department of Surgery, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA., (USA) - Director. Liczba publikacji a) pełne prace oryginalne

211 + 127 proceedings

b) prace poglądowe, przeglądowe

65 + 35 rozdziałów + 10 artykułów redakcyjnych

Współczynnik Hirscha 54 (h-index) Członkostwa krajowych i międzynarodowych towarzystw naukowych (pełnione funkcje) American Society of Transplantation – Board of Directors (2002-2005) American Transplant Congress – Program Committee Member (2007-2013) The Transplantation Society (since 1984) American Association of Immunologists (since 1985) International Liver Transplantation Society (since 2005) – Board Member (2007-2009); Program Committee Co-Chair National Institutes of Health (NIH) – Standing Member, Transplantation, Tolerance and Tumor Immunology (TTT) Study Section; Co-Chair - NIH Consensus Conference on Humoral Rejection (2003); Grant reviewer (since 1987) Associate Editor – Liver Transplantation (2009-13); Current Opinion in Organ Transplantation (since 2012) Nagrody i wyróżnienia Habilitation; Polish Academy of Sciences, Ludwik Hirszfeld Institute of Immunology and Experimental Therapy, Wroclaw, Poland (1996) Honorary Doctorate (“Honoris Causa”); Warsaw Medical Academy, Poland (2002) Foreign Member, Polish Academy of Sciences (2005) The American Society of Transplantation/Astellas Established Investigator Award in Basic Transplantation Research (2006) The Mossakowski Medal, Polish Academy of Sciences (2013)

Plan wykładu - Wykaz najważniejszych osiągnięć naukowych 1. Moje pierwsze publikacje z lat 1980-tych dotyczące krążenia limfocytów i ich recyrkulacji zawierały wyniki szeregu nowatorskich badań, które dokumentowały istnienie specyficznych szlaków migracyjnych komórek limfoidalnych po przeszczepieniu tkanek w modelach eksperymentalnych u gryzoni. Badania te jednoznacznie wykazały, że drogi migracji limfocytów są zależne od stanu immunologicznego biorcy przeszczepu. Podczas gdy immunoblasty osiedlają się głównie w tkankach pozostających w bezpośrednim kontakcie ze środowiskiem zewnętrznym (na przykład, skóra, płuca, jelita), to cytotoksyczne limfocyty T gromadzą się w odrzucanych przeszczepach. Równolegle prowadzone badania wykazały po raz pierwszy, że komórki dendrytyczne (DC) migrują z krążącej krwi do śledziony, pod kontrolą rezydujących w tkankach komórek T. Tak więc, limfoidalne komórki DC w śledzionie, jak i te w krążeniu stanowią odrębną migracyjną populację, różniącą się od "osiadłej" i stosunkowo mało ruchliwej frakcji komórek. Odkrycia te wskazały na intrygującą możliwość, potwierdzoną później przez innych autorów, że komórki DC wykazują ekspresję "naprowadzających receptorów", podobnie jak komórki T do komórek śródbłonka; natomiast komórki T mogą modyfikować śródbłonek naczyniowy, umożliwiając DC opuszczenie krwiobiegu. Ta część badań nad wybiórczym rozmieszczeniem subpopulacji leukocytów, przyczyniła się do zrozumienia tego, co dziś jest określane jako "kaskada adhezji komórkowej". We wszystkich tych badaniach byłem kierownikiem projektów naukowych (primary investigator). a. Kupiec-Weglinski, J.W. & Tilney, N.L. (1981). Migration patterns of lymphocytes from recipients of organ allografts. I. The unmodified host. Transplantation, 32:121-7. PMID: 7027547 b. Kupiec-Weglinski, J.W., Lear, P.A., Heidecke, C.D., Araneda, D. & Tilney, N.L. (1984). Restoration of allograft responsiveness in B rats. IV. The divergent migratory behavior of lymphocyte populations mediating cardiac allograft rejection. Cell. Immunol. 85:459-76. PMID: 6424953 c. Kupiec-Weglinski, J.W., Towpik, E., Schneider, T.M., Araneda, D., Ma, L. & Tilney, N.L. (1985). T suppressor lymphocytes reverse ongoing acute allograft rejection. Hum. Immunol. 14:270-8. PMID: 2937758 d. Kupiec-Weglinski, J.W., Austyn, J.M. & Morris, P.J. (1988). Migration patterns of dendritic cells in the mouse. Traffic from the blood, and T cell-dependent and -independent entry to lymphoid tissues. J. Exp. Med. 167:632-45. PMID: 3258009 II. Moje badania udowodniły i potwierdziły nową koncepcję roli receptora IL-2 w terapii celowanej w przeszczepianiu narządów. W istocie, leczenie przeciwciałami monoklonalnymi (mAb) anty-IL-2R, (łańcuch p55, CD25) znacznie przedłużało czas przeżycia allogenicznego przeszczepu serca szczura i powodowało selektywny niedobór immunologiczny, w którym komórki T supresorowe dawcy były wybiórczo oszczędzane, podczas gdy komórki T pomocnicze były dezaktywowane lub niszczone. Terapia z użyciem mAb anty-IL-2R nie tylko selektywnie oszczędzała fenotypowo odmienną populację komórek T o funkcji supresorowej, ale przez zajęcie określonych funkcjonalnych epitopów IL-2R i eliminację komórek IL-2R+, ta wybiórcza terapia immunosupresyjna spowodowała synergistyczny efekt biologiczny. Interakcja między mAb anty-IL-2R i cyklosporyną A indukowała brak odpowiedzi immunologicznej/tolerancję na mAb anty-IL-2R i stłumienie neutralizującej

odpowiedzi anty-Id, prowadząc do trwałego przyjęcia przeszczepu. Badania te utorowały drogę do udanego włączenia (dekadę później) terapii przeciwciałem antyCD25 do arsenału postępowania immunosupresyjnego w transplantacjach klinicznych. We wszystkich tych badaniach pełniłem rolę głównego wykonawcy projektu lub głównego badacza (senior investigator). a. Kupiec-Weglinski, J.W., Diamantstein, T., Tilney, N.L. & Strom, T.B. (1986). Therapy with monoclonal antibody to interleukin 2 receptor spares suppressor T cells and prevents or reverses acute allograft rejection in rats. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 83:2624-7. PMID: 2939456 b. Kupiec-Weglinski, J.W., Padberg, W., Uhteg, L.C., Ma, L., Lord, R.H., Ar aneda, D., Strom, T.B., Diamantstein, T. & Tilney, N.L. (1987). Selective immunosuppression with anti-interleukin 2 receptor-targeted therapy: Helper and suppressor cell activity in rat recipients of cardiac allografts. Eur. J. Immunol. 17:313-9. PMID: 2952511 c. Di Stefano, R., Mouzaki, A., Araneda, D., Diamantstein, T., Tilney, N.L. & Kupiec-Weglinski, J.W. (1988). Anti-interleukin 2 receptor monoclonal antibodies spare phenotypically distinct T suppressor cells in vivo and exert synergistic biological effects. J. Exp. Med. 167:1981-6. PMID: 2968435 d. Tanaka, K., Tilney, N.L., Stunkel, K.G., Hancock, W.W., Diamantstein, T. & Kupiec-Weglinski, J.W. (1990). Pretreatment with cyclosporine A and anti-interleukin 2 receptor antibody abrogates anti-idiotype response in rat recipients of cardiac allografts. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87:7375-9. PMID: 2217171 III. Uczulenie biorców przeszczepów na antygeny MHC jest jednym z najbardziej krytycznych problemów w transplantacji klinicznej. Rzeczywiście, u uczulonych pacjentów ma miejsce wyższy odsetek odrzucenia przeszczepu, w porównaniu do osobników nieuczulonych. Odrzucanie często jest nieodwracalne i trudne do kontrolowania przez aktualnie stosowane leki immunosupresyjne. Moje prace dostarczyły dowodów, że wspólnym czynnikiem w patogenezie odrzucania przeszczepu u uczulonych biorców jest połączona alloreaktywność komórkowa i humoralna, natomiast udane terapie mają wspólne trzy elementy: zmniejszoną aktywację komórek jednojądrzastych, ekspresję cytokin i aktywację komórek śródbłonka. Wyniki tych badań opublikowanych w szeregu znaczących publikacji udokumentowały: (1) - zróżnicowane nasilenie kostymulacji komórek CD154 T naiwnych vs. uczulonych komórek pamięci T CD8 +, oraz (2) - pomyślne leczenie uczulonych biorców, aby osiągnąć stabilne i długotrwałe przyjęcie przeszczepu. Ponieważ oporna na blokadę CD154 aktywacja komórek T CD8 była zależna od limfocytów T CD4, badania te podkreśliły synergistyczny (korzystny efekt) terapii celowanej łącznie dla CD4 i CD154 dla zapobieżenia przyspieszonego odrzucenia przeszczepu. We wszystkich tych badaniach uczestniczyłem jako główny badacz . a. Onodera, K., Chandraker, A., Schaub, M., Stadlbauer, T.H.W., Korom, S., Peach, R., Linsley, P.S., Sayegh, M.H. & Kupiec-Weglinski, J.W. (1997). CD28-B7 T cell costimulatory blockade by CTLA4Ig in sensitized rat recipients: Induction of transplantation tolerance in association with depressed cell mediated and humoral immune responses. J. Immunol. 159:1711-7. PMID: 9257832 b. Zhai, Y., Shen, X.D., Gao, F., Coito, A,J., Wasowska, B.A., Salama, A.D., Schmitt, I., Busuttil, R.W., Sayegh, M.H. & Kupiec-Weglinski, J.W. (2002). The CD154-CD40 T cell costimulation pathway is required for host sensitization of CD8+ T cells by skin grafts via direct antigen presentation. J. Immunol. 169:1270-6. PMID: 12133948

c. Zhai, Y., Gao, F., Meng, L., Busuttil, R.W. & Kupiec-Weglinski, J.W. (2002). Allograft rejection by primed/memory CD8+ T cells is CD154 blockade resistant: Therapeutic implications for sensitized transplant recipients. J. Immunol. 169:4667-73. PMID: 12370407 d. Zhai, Y., Meng, L., Busuttil, R.W., Sayegh, M.H. & Kupiec-Weglinski, J.W. (2003). Activation of alloreactive CD8+ T cells operates via CD4-dependent and CD4independent mechanisms and is CD154 blockade-sensitive. J. Immunol. 75:514-21. PMID: 12626556 IV. Nie ma nadal skutecznego postępowania, które zapobiegałoby uszkodzeniu narządu w wyniku niedokrwienia i reperfuzji (IRI) narządu - prowadzącego do nieuniknionych zmian patologicznych, związanych z pozyskiwaniem narządów, ich przechowywaniem i przeszczepianiem. Mój zespół wykrył silne cytoprotekcyjne działanie oksygenazy hemowej (HO-1; HSP 32) w zapobieganiu skutkom niedokrwienia i reperfuzji (IRI) w przeszczepianiu wątroby. Nadmierna ekspresja HO1, enzymu antyoksydacyjnego, który katalizuje degradację hemu do biliwerdyny, żelaza i CO, jak udowodniono, odgrywa główną rolę w przywróceniu homeostazy IR (ischemia-reperfusion) przeszczepianych narządów. Późniejsze badania dostarczyły uzasadnienie dla klinicznie atrakcyjnej strategii, w którym rezydujące w tkance makrofagi transfekowane ex vivo HO-1 są wprowadzane drogą infuzji, do potencjalnych biorców przeszczepu wątroby narażonych na niedokrwienie i reperfuzję (IRI). Sytuacja ta doprowadziła do nowej koncepcji terapeutycznej stosowania HO-1-zależnej dawcy narządu "odmłodzonego" przez następujące postępowanie: (1) hamowanie wrodzonej aktywacji / odpowiedzi prozapalnej, niekorzystnej dla przeszczepianej wątroby; oraz (2) wzmocnienie cytoprotekcyjnych mechanizmów regeneracji hepatocytów. Obserwacje te stały się wyzwaniem dla dotychczasowych dogmatów i połączyły wrodzone i metaboliczne sygnały we wspólnej mechanistycznej sieci komunikacji między składowymi wątroby tj. komórkami nie stanowiącymi miąższu wątroby - makrofagami oraz komórkami miąższu wątroby – czyli hepatocytami. Prowadzone badania powinny przyczynić się do poprawy jakości i liczby pozyskiwanych narządów, co jest absolutnym imperatywem dla pełnej, pomyślnej realizacji programu przeszczepienia narządów. We wszystkich tych badaniach uczestniczyłem jako główny badacz. a. Amersi, F., Buelow, R., Kato, H., Ke, B., Coito, A.J., Shen, X.D., Zhao, D., Zaky, J., Melenik, J., Lassman, C.R., Kolls, J.K., Alam, J., Ritter, T., Volk, H.D., Farmer, D.G., Ghobrial, R.M., Busuttil, R.W. & Kupiec-Weglinski, J.W. (1999). Upregulation of heme oxygenase-1 protects genetically fat Zucker rat livers from ischemia/reperfusion injury. J. Clin. Invest. 104:1631-9. PMID: 10587527 b. Shen, X.D., Ke, B., Zhai, Y., Gao, F., Anselmo, D., Lassman, C.R., Busuttil, R.W. & Kupiec-Weglinski, J.W. (2003). Stat4 and Stat6 in hepatic ischemia/reperfusion injury: HO-1 dependence of STAT4 disruption-mediated cytoprotection. Hepatology 37:296303. PMID: 12540779 c. Ke, B., Shen, X.D., Ji, H., Kamo, N., Gao, F., Freitas, M.C., Busuttil, R.W. & KupiecWeglinski, J.W. (2013). HO-1 - STAT3 axis in mouse liver ischemia/reperfusion injury: Regulation of TLR4 innate responses through PI3K/PTEN signaling. J. Hepatology 2012; 56:359-66. PMID: 23867319 d. Ke, B., Shen, X.D., Zhang, Y., Ji, H., Gao, F., Yue, S., Kamo, N., Zhai, Y., Yamamoto, M., Busuttil, R.W. & Kupiec-Weglinski, J.W. (2013). Keap1-Nrf2 complex in ischemia-

induced hepatocellular damage of mouse liver transplants. J. Hepatology 59:1200-7. PMID: 21756853 V. Nowo odkryta rodzina białek kostymulacyjnych, immunoglobulinowa mucyna komórek T (TIM) ekspresjonowana przede wszystkim przez aktywowane komórki T CD4 + i APCs, funkcjonuje jako centralne regulatory różnicowania komórek T. Funkcja TIMS w mechanizmie uszkodzenia wątroby spowodowanego niedokrwieniem/reperfuzją (IRI) jest całkowicie nowa i wszystkie opublikowane informacje w tej dziedzinie pochodzą z naszych badań. W prowadzonych nieprzerwanie badaniach zakłócenie szlaku TIM-1 - TIM-4 łagodzi IRI wątroby u OLT biorców przeszczepu przez: (1) zmianę fenotypu/funkcji limfocytów od Th1 prozapalnego w kierunku Th2 przeciwzapalnego; oraz (2) obniżenia lokalnej aktywacji TLR4. W wyraźnym przeciwieństwie do tego, wykorzystanie fizjologicznej kostymulacji Tim-3 - Gal-9 było najbardziej korzystne i okazało się być istotne dla przywrócenia homeostazy narządu po uszkodzeniu IR u biorców OLT przeszczepu. Badania te dostarczają nowych spostrzeżeń dotyczących mechanizmu w jaki sposób zaangażowanie TIM-1/TIM-3 wpływa na limfocyty T (odpowiedź adaptacyjna), oraz jak ligandy TIM-4 / Gal-9 obecne na makrofagach/hepatocytach (odpowiedź wrodzona) regulują działanie prozapalne (patogenne) oraz cytoprotekcyjną (homeostatyczną) odpowiedź w przeszczepionej wątrobie IRI u biorców Olt.. Wyniki te pozwoliły opracować nowy paradygmat, że manipulacja kostymulacją TIM na fazę oddziaływań komórek T CD4 - makrofagi stanowi obiecującą możliwość terapeutyczną w leczeniu stanu zapalnego wątroby i poprawy funkcji komórek wątroby u biorców przeszczepów. We wszystkich tych badaniach uczestniczyłam jako główny badacz. a. Uchida, Y., Ke, B., Freitas, M.C., Ya gita, H., Akiba, H., Busuttil, R.W., Najafian, N. & Kupiec-Weglinski, J.W. (2010). T-Cell Ig Mucin-3 dictates severity of liver ischemia/ reperfusion injury in mice in a TLR4-dependent manner. Gastroenterology 139:2195-206. PMID: 20637206 b. Uchida, Y., Ke, B., Freitas, M.C., Ji, H., Zhao, D., Benjamin, E.R., Najafian, N., Yagita, H., Akiba, H., Busuttil, R.W. & Kupiec-Weglinski, J.W. (2010). The emerging role of T Cell Ig Mucin-1 in the mechanism of liver ischemia-reperfusion injury in mice. Hepatology 51:1363-72. PMID: 20091883 c. Zhang, Y., Ji, H., Shen, H.D., Cai, J., Gao, F., Koenig, K.M., Batikian, C.M., Busuttil, R.W. & Kupiec-Weglinski, J.W. (2013). Targeting TIM-1 on CD4 T cells depresses macrophage activation and overcomes ischemia/reperfusion injury in mouse orthotopic liver transplantation. Am. J. Transplant. 13: 56-66. PMID: 23137033 d. Liu, Y., Ji, H., Zhang, Y., Shen, X., Gao, F., Nguyen, T., Shang, X., Busuttil, R.W., Kuchroo, V.K. & Kupiec-Weglinski, J.W. (2015). Recipient T-Cell TIM-3 and hepatocyte Galectin-9 signaling protects mouse liver transplants against ischemiareperfusion injury. J. Hepatology 62:563-72. PMID: 25450716