la patogenesi del diabete tipo 2

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MeDia 2008;8:145-147

La patogenesi del diabete tipo 2 Domenico Fedele Cattedra di Malattie del Metabolismo, Università; UOC di Diabetologia e Dietetica ULSS 16 Padova

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Il diabete tipo 2 (DMT2) da alcuni autori, molto opportunamente, è stato definito la punta di un iceberg, punta che rappresenterebbe la fase finale di un processo che inizierebbe molti anni prima a carico di soggetti geneticamente predisposti in sovrappeso 1. Tale lento processo ha ricevuto in questi ultimi anni rilevanti contributi che hanno consentito una migliore comprensione dei suoi delicati meccanismi patogenetici, comprensione tra l’altro indispensabile per un più appropriato intervento preventivo e terapeutico. La normale “omeostasi” glucidica dipende dal perfetto equilibrio tra la secrezione e l’azione dell’insulina. Il glucosio stimola il pancreas a produrre insulina che a sua volta, da un lato blocca la produzione di glucosio da parte del fegato, dall’altro ne stimola l’utilizzazione, attraverso meccanismi sia ossidativi che non ossidativi, da parte di tessuti quali il muscolo ed il fegato. Già alla fine degli anni ’80 De Fronzo nella sua mirabile lecture, tenuta all’American Diabetes Association (ADA) del 1987, aveva parlato di “Collusion responsible for Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM)”, collusione tra tre (“triumvirate”) organi: pancreas, muscolo e fegato 2. Sia la secrezione che l’azione dell’insulina sono regolate da fattori in gran parte sovrapponibili, quali in particolare quelli genetici, ambientali, nutrizionali ed ormonali. La secrezione inoltre dipende dalla sensibilità periferica all’insulina, mentre l’azione risente anche dell’attività fisica e del sovrappeso. In pratica i meccanismi alla base della patogenesi del DMT2 sono fondamentalmente due, da un lato il deficit della secrezione pancreatica d’insulina e dall’altro la resistenza periferica alla sua azione, responsabile, a livello del fegato, della mancata o ridotta soppressione della produzione di glucosio, e, a livello muscolare, della sua ridotta utilizzazione. La logica conseguenza di tali deficit è l’aumento dei livelli glicemici sia a digiuno che postprandiali (Fig. 1).

Alterata secrezione insulinica

Iperglicemia Aumentata produzione di glucosio

Corrispondenza

Ridotta utilizzazione di glucosio

Resistenza periferica

Domenico fedele [email protected] Figura 1. Patogenesi del diabete tipo 2.

Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche

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 Tabella I. Fattori di rischio e rischio relativo di diabete tipo 2 nello studio di Brunico 3. Fattori di rischio

Rischio Relativo

Età 60-69 anni

3,6

Indice di massa corporea > 30

9,9

Ipertensione

2,3

Alterata glicemia a digiuno

10,9

Ridotta tolleranza ai carboidrati

4,4

RSI

3,0

RIS

5,0

RSI + RIS

7,1

RSI = Ridotta secrezione insulinica; RIS = Ridotta insulino-sensibilità.

Bonora et al. 3 hanno messo in evidenza che tra i fattori di rischio di DMT2 spiccano in particolare il soprappeso (rischio relativo [RR] ~10) e la presenza sia di situazioni di alterata tolleranza glucidica, sia soprattutto di ridotta secrezione e sensibilità insulinica (Tab. I). Si discute ancora se compare prima il deficit di secrezione o quello della insulino-sensibilità, anche se studi recenti, eseguiti su modelli di topi “knockouts” per specifici recettori insulinici, farebbero propendere per un ruolo centrale, e verosimilmente più precoce, dell’insulino-resistenza epatica nella patogenesi del DMT2 4. Tali studi infatti hanno documentato che solo la mancanza di specifici recettori insulinici a livello del fegato 5 e delle β-cellule 6 può provocare la comparsa di intolleranza al glucosio attraverso, nel primo caso, un’insulino-resistenza epatica e, nel

secondo, un deficit di secrezione. La mancanza di recettori specifici a livello sia del muscolo 7 che del tessuto adiposo 8 non è invece in grado di indurre anomalie della tolleranza al glucosio. L’insulino-resistenza periferica provoca, da parte di un pancreas ancora normofunzionante, un aumento della risposta secretoria con un iperinsulinismo in grado di superare la resistenza periferica e di mantenere normali i livelli del glucosio circolante. Kahn, già molti anni or sono 9, aveva documentato come nel soggetto normale la relazione tra secrezione della β-cellula e la sensibilità insulinica non fosse lineare ma fosse meglio rappresentata da una iperbole. Ad ogni riduzione della sensibilità il pancreas interviene incrementando la secrezione d’insulina; nel momento in cui le β-cellule non sono più in grado di compensare l’aumentata resistenza periferica compare iperglicemia, dapprima postprandiale (ridotta tolleranza, IGT) e poi anche a digiuno (DMT2) (Fig. 2). Si è già accennato che sia la sensibilità che la secrezione d’insulina sono regolate da fattori genetici. D’altronde a tutti è nota l’importanza del fattore “familiarità” nel DMT2. La letteratura segnala infatti che la presenza di un’anamnesi familiare positiva per DMT2 conferisce un rischio più che doppio di diabete, inoltre che il 15-25% dei parenti di primo grado di diabetici tipo 2 sviluppa una IGT o un diabete 10 ed infine che il rischio di DMT2 è del 38% in presenza di un solo genitore 10 e del 60% in presenza di entrambi i genitori con DMT2 11. Inoltre, più recentemente, Goldfine et al. 12 hanno segnalato che, in assenza di storia familiare di malattia, l’insulino-resistenza risulta essere un mediocre predittore di DMT2. Il confronto infatti tra 181 soggetti normoglicemici senza familiarità specifica e 150 soggetti normoglicemici con entrambi i genitori diabetici tipo 2 ha evidenziato, in un follow-up di circa 25 anni, che solo in presenza di familiarità la

Funzione β-cellule Insulino-resistenza compensata da adeguata secrezione Insulino-resisatenza non compensata adeguatamente

NGT DMT2

IGT

Sensibilità insulinica NGT = Normale tolleranza glucidica; IGT = Ridotta tolleranza ai carboidrati; DMT2 = Diabete mellito di tipo 2.

Figura 2. Relazione “iperbolica” tra insulino-sensibilità ed insulino-secrezione 4.

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ridotta sensibilità insulinica è in grado di provocare la comparsa di DMT2. Nei soggetti senza familiarità, infatti, un aumento della resistenza insulinica non faceva sviluppare il diabete. Il coinvolgimento di specifici geni è per ora limitato a tre sottocategorie, o disordini monogenici, di DMT2: MODY, sindromi da insulino-resistenza, diabete mitocondriale. Di MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) ne sono stati descritti ben sei quadri legati ad altrettanti difetti genetici, come riportato in Tabella II. La loro frequenza complessiva nei paesi europei si aggirerebbe attorno all’1-5% 19. Il difetto genetico di tali forme di MODY è stato di volta in volta identificato in particolari mutazioni in geni quali Hepatocyte Nuclear Factor (HNF) 4A o 1A o 1B, glucochinasi (GCK), Insulin Promoter Factor (IPF), Neurogenic differentiation 1 (NeuroD1). Le sindromi da insulino-resistenza, quali il leprecaunismo o s. di Donahue 20, la s. di Rabson Mendenhall 21 e l’insulino-resistenza tipo A 22, sono tutte dovute a mutazioni del gene INSR (recettore insulinico), mentre quelle lipodistrofiche sono legate a mutazioni del gene LMNA (che codifica la lamina nucleare) o del PPARG o di altri ancora 23-25. Tra le forme mitocondriali ricordiamo la s. di Wolfram nota anche come DIDMOAD (diabete insipido, diabete mellito, atrofia ottica e sordità) dovuta ad un difetto genetico eterogeneo 26. Ritornando al ruolo del deficit di secrezione insulinica, la sua relazione “iperbolica” con la sensibilità viene confermata da un recente studio eseguito su donne normopeso ed obese nelle quali la sensibilità è stata studiata mediante il clamp euglicemico e la secrezione valutando la risposta insulinemica a 2-5 min dall’infusione ev di 5 g d’arginina 27. Ebbene, nelle donne con indice di massa corporea (BMI) e tolleranza al glucosio normali l’insulinosensibilità si associa ad una normale secrezione insulinica, nelle donne in sovrappeso, ma con ancora normale tolleranza glucidica, la riduzione della sensibilità è compensata dall’incremento della secrezione d’insulina. In queste donne obese la comparsa di alterazione della tolleranza al glucosio, a parità di ridotta sensibilità insulinica, è giustificata unicamente da una riduzione della secrezione d’insulina. Ciò conferma l’ipotesi che il deficit di secrezione insulinica è precoce, comparendo già nella fase di semplice intolleranza ai carboidrati o prediabete, come tra l’altro confermato da Kahn et al. 28. Il deficit di secrezione insulinica si manifesta in modo multiforme: assenza o riduzione della prima fase di risposta insulinica

al glucosio ev o per os 28-30, ritardo o attenuazione della risposta insulinica al pasto misto 31, anomalie nella secrezione insulinica oscillatoria 32 o pulsatile 33 e nella conversione della proinsulina in insulina 34, rilascio ridotto da parte del pancreas dell’IAPP (Islet Amyloid PolyPeptide) noto anche come amilina 28 35. Alcuni anni or sono l’UKPDS ha evidenziato che al momento della diagnosi la secrezione d’insulina nei DMT2 era ridotta al 50% ed era destinata inevitabilmente, ed indipendentemente dal tipo di trattamento, a ridursi ulteriormente nel corso degli anni successivi, ciò a conferma della natura progressiva del danno β-cellulare e quindi del DMT2 36 37. Tale marcata riduzione alla diagnosi confermerebbe a pieno l’ipotesi che essa, essendo progressiva, inizierebbe molti anni prima della comparsa del diabete 38. Numerosi sarebbero i potenziali meccanismi responsabili del deficit d’insulina. Tra questi vanno annoverati l’esaurimento β-pancreatico secondario all’aumentata richiesta causata dalla resistenza periferica 39, il danno provocato dagli elevati cronici livelli di glucosio (glucotossicità) 40, la lipotossicità secondaria in particolare agli elevati livelli postprandiali di lipidi 41 ed infine la riduzione della massa β-cellulare dovuta all’accumulo di amiloide 42. In realtà gli esatti meccanismi sono ancora in gran parte poco noti anche se è probabile che più cause possano concorrere a determinare il progressivo deterioramento della funzione β-cellulare e che vi possa essere una certa variabilità interindividuale 41. Qualche anno fa è stato proposto un modello 43 nel quale l’interazione tra fattori alimentari (dieta grassa) e fattori genetici sarebbe la causa di disfunzione β-cellulare con conseguente iperglicemia, accumulo di amiloide nelle isole e riduzione della massa β-cellulare (Fig. 3). La massa β-cellulare è in continuo rimodellamento attraverso un processo dinamico che coinvolge meccanismi sia di involuzione che di rigenerazione 44. L’involuzione del tessuto pancreatico avviene con processi di apoptosi, necrosi e atrofia 45-47, mentre la sua espansione si verifica mediante ipertrofia, replicazione e neogenesi 48-50. Butler et al. 47, esaminando il volume relativo βcellulare, la frequenza dell’apoptosi e della replicazione, e infine la neogenesi su 124 autopsie di 33 soggetti magri, di cui 16 diabetici tipo 2 e 17 non diabetici, e 91 obesi, di cui 41 con DMT2, 15 con IFG (alterata glicemia a digiuno) e 35 non diabetici, hanno riscontrato che, mentre il volume delle β-cellule è aumentato negli obesi rispetto ai non obesi, aumento che si verifica con meccanismi di neogenesi, negli obesi con IFG e con DMT2 tale

Tabella II. Quadri di Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) e relativo gene (da Stumvoll et al., 2005, mod.) 4. OMIM

Linkage

Gene

Referenze

1

MODY

125850

20q

HNF4A

13

2

125851

7q

GCK

14

3

600496

12q

HNF1A

15

4

606392

13q

IPF1

16

5

604284

17q

HNF1B

17

6

606394

2q

NEUROD1

18

OMIM = Ondine Mendelian Inheritance in Man.

D. Fedele

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Difetto genetico + Dieta grassa

Deficit β-cellulare

↑ Amiloide

↓ Massa β-cellulare

Iperglicemia

Figura 3. Modello della interazione tra fattori alimentari e genetici e deficit β-cellulare, iperglicemia e accumulo di amiloide 42.

volume è ridotto rispettivamente del 40 e 63%. Anche i soggetti magri affetti da DMT2 avevano una riduzione del volume β-cellulare del 41%. La conclusione degli autori è che la riduzione della massa β-cellulare nel DMT2 è dovuta in prevalenza a meccanismi di apoptosi. Sia la secrezione d’insulina che l’apoptosi delle β-cellule subiscono anche l’influenza dei numerosi prodotti di secrezione degli adipociti i quali pertanto, in particolare in presenza di obesità, possono contribuire sia alla comparsa che allo sviluppo del deficit β-cellulare 51. Nell’obesità infatti non solo si perde, a seguito della leptino-resistenza l’effetto della leptina protettivo sulle βcellule e antiapoptotico, ma si evidenzia anche l’effetto favorente l’apoptosi dei livelli aumentati di acidi grassi liberi (FFA), fattore di necrosi tumorale (TNF)-α e IL-6. Anche i livelli ridotti di adiponectina possono contribuire al danno 51. Donath et al. 52 di recente hanno proposto un modello riguardante i meccanismi che regolano, nel DMT2, la massa β-cellulare. La resistenza all’insulina nelle fasi antecedenti la comparsa del diabete attiverebbe dei “primary modulators”, in particolare iperglicemia postprandiale, dislipidemia, leptino-resistenza e aumentati livelli di citochine, modulatori che agirebbero su fattori locali, predeterminati geneticamente, quali la quantità di β-cellule, il potenziale rigenerativo e la sensibilità ai segnali proapoptotici, ma anche inducendo fattori locali di infiammazione (citochine), morte cellulare e attivazione di specifici fenomeni immunologici. Anche “modulatori secondari”, quali in particolare i farmaci, sarebbero in grado di agire in senso sia negativo che positivo sulla massa β-cellulare 52. Gli stessi meccanismi responsabili del deficit di secrezione sono anche alla base del difetto di azione periferica dell’insulina: fattori genetici, adipocitochine, fattori proinfiammatori, gluco- e lipotossicità, FFA. L’insulino-resistenza provoca a livello del tessuto adiposo aumento della lipolisi e quindi degli FFA circolanti, a livello epatico aumentata produzione di glucosio e, a livello muscolare, ridotta utilizzazione di glucosio. Del Prato et al. 54 hanno

documentato, in soggetti sia con normale e ridotta tolleranza al glucosio che con DMT2, non solo che il deficit d’insulina e l’insulino-resistenza procedono parallelamente ed in modo progressivo, ma anche che sono più evidenti nei soggetti con familiarità diabetica. Nei soggetti geneticamente predisposti la causa più frequente, ma anche più importante, di insulino-resistenza è il sovrappeso e l’obesità. Tra l’altro è ormai unanime l’ipotesi che l’esplosione epidemica del diabete tipo 2 sia e sarà strettamente correlata al notevole incremento dell’obesità in questi e nei prossimi anni 55-57. Tra le varie forme di obesità è quella viscerale la vera responsabile della riduzione dell’insulino-sensibilità, in quanto non tutti gli adipociti sono uguali. Infatti, mentre gli adipociti del grasso viscerale sono insulino-resistenti e ricchi di recettori adrenergici, per cui sono più disposti alla lipolisi e alla liberazione di FFA, quelli del grasso sottocutaneo sono più insulino-sensibili e meno ricchi di recettori adrenergici e quindi meno proni alla lipolisi 58. Già De Fronzo 2 aveva ipotizzato come l’aumentata mobilizzazione di FFA, conseguente alla lipolisi, potesse, attraverso la loro ossidazione, essere responsabile, a livello del fegato, di un’aumentata gluconeogenesi, e, a livello del muscolo, di una ridotta utilizzazione del glucosio. Più recentemente Boden 59, nel descrivere i meccanismi patogenetici alla base del DMT2, ha ipotizzato che l’eccessivo accumulo di grasso, conseguente all’obesità, si assocerebbe di norma ad un aumento di FFA con conseguente aumentata resistenza sia epatica che periferica all’insulina. In assenza di predisposizione genetica tale insulino-resistenza è bilanciata da un aumento della secrezione di insulina, anche questa stimolata dagli FFA. Negli obesi con predisposizione al diabete, invece, gli FFA non sarebbero in grado di stimolare la secrezione d’insulina per cui l’insulino-resistenza, attraverso l’aumento della produzione epatica e la riduzione della utilizzazione periferica di glucosio, sarebbe in grado di provocare iperglicemia e DMT2. L’aumen-

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tato flusso di FFA sarebbe responsabile, oltre che dell’alterazione del metabolismo del glucosio e della sensibilità insulinica a livello del fegato e dei tessuti periferici, anche di dislipidemia, steatosi epatica e di ulteriore danno β-cellulare 60. In presenza di condizionamento genetico, infatti, l’aumentato apporto calorico, associato ad una minore spesa energetica, condizionerebbe un bilancio energetico nettamente positivo con insulino-resistenza ed accumulo di trigliceridi non solo nel tessuto adiposo, ma anche in altri tessuti, quali in particolare muscolo, fegato e pancreas. A livello del fegato inoltre il flusso di grassi condizionerebbe, oltre ad un alterato metabolismo del glucosio e ad una ridotta clearance dell’insulina, anche un’aumentata produzione di VLDL (Very Low Density Lipoprotein). A sua volta l’aumentata produzione di VLDL provocherebbe un ulteriore flusso di lipidi a livello del muscolo e del pancreas, con ulteriore aggravamento e dell’utilizzazione del glucosio e della disfunzione e del danno β-cellulare 60. Di recente è stato enfatizzato, nella resistenza all’insulina correlata all’obesità, il ruolo dell’attivazione cronica della via proinfiammatoria, sia nei tessuti bersaglio dell’insulina che nei macrofagi 61. Da qui l’ipotesi che nell’obesità il tessuto adiposo sarebbe in uno stato di costante stress metabolico con conseguente risposta infiammatoria che provocherebbe un accumulo di macrofagi. Gli adipociti rilascerebbero citochine, adipochine e FFA che, in modo autocrino e paracrino, amplificherebbero lo stato proinfiammatorio del tes-

suto adiposo causando insulino-resistenza 62. I segnali di stress e infiammatori agirebbero inoltre a livello sia del fegato che del muscolo provocando insulino-resistenza anche in tali sedi. Circa i meccanismi con cui gli elevati livelli FFA provocherebbero, a livello del muscolo, l’insulino-resistenza nell’obesità e nel DMT2 già molti anni or sono Randle et al. 63 avevano proposto il termine “ciclo del glucosio-acidi grassi” per descrivere tale rapporto. Gli autori, avendo osservato che, in risposta agli elevati livelli di FFA, l’ossidazione dei grassi aumentava relativamente all’ossidazione dei carboidrati, avevano ipotizzato che proprio tale aumentata ossidazione dei grassi potesse essere la causa dell’insulino-resistenza. Secondo tale ipotesi l’ossidazione degli FFA causerebbe un aumento del rapporto acetil-CoA (acetil-coenzima A)/CoA e NADH+ (Nicotinamide Adenine Dinucleotide-Hydrogenated)/NAD+ (Nicotinamide Adenine Dinucleotide) mitocondriale con conseguente inattivazione della piruvato-deidrogenasi ed aumento delle concentrazioni di citrato. Ne conseguirebbe inibizione della fosfofruttochinasi ed accumulo di glucosio-6-fosfato. Tale accumulo a sua volta inibirebbe l’esochinasi II provocando una riduzione della utilizzazione del glucosio. Più recentemente è stata proposta un’ipotesi alternativa basata sull’interferenza da parte dei metaboliti intracellulari degli acidi grassi con il segnale insulinico 64. Più precisamente, gli FFA provocherebbero l’aumento di acil-CoA, diacilglicerolo e ceramidi, che a loro volta, attraverso un aumento della protein chinasi Cθ, attiverebbero la

Modulatori primari • Iperglicemia • Dislipidemia • Leptina • Citochine

Modulatori secondari • Autoimmunità • Farmaci (sulfoniluree, GLP-1, insulina, aspirina, glitazoni)

Fattori locali • Massa β-cellulare predeterminata – Sensibilità ai segnali proapoptotici – Potenziale rigenerazione di β-cellule – Citochine di derivazione insulare (IL-1β, IL-1Ra, IL-6, TNF-α) – Molecole di segnale (Fas, Flip, IRS-2, NF-κB, ER stress, disfunzione mitocondriale, stress ossidativo) • Amiloide 53

GLP-1 = Polipeptide inibitorio gastrico-1; IL-1β = Interleuchina-1beta; IL-1Ra = Antagonista recettoriale dell’interleuchina-1; IL-6 = Interleuchina-6; TNF-α = fattore di necrosi tumorale-alfa; Flip = Flice-like Inhibitory Protein; IRS-2 = Insulin Receptor Substrate-2; NF-κB = Nuclear Factor-κB; ER = Estrogen Receptor.

Figura 4. Modello per i meccanismi regolanti la massa β-cellulare nel diabete mellito di tipo 2 53.

D. Fedele

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 cascata serina/treonina chinasi con conseguente aumentata fosforilazione dei siti serina/treonina e ridotta fosforilazione della tirosina di IRS (Insulin Receptor Substrate)-1 e IRS-2. Ciò provocherebbe una riduzione dell’attivazione di PI 3-chinasi (fosfatidilinositolo-3 chinasi) e blocco di tutti gli eventi legati al recettore insulinico, ivi compreso il trasporto del glucosio. A livello del fegato l’aumentato flusso di FFA aumenta l’accumulo epatocitario degli acidi grassi ed, in presenza di insulino-resistenza ed iperinsulinemia, incrementa la sintesi de novo e la esterificazione dei lipidi. Gli acidi grassi esterificati o sono immagazzinati come trigliceridi o vengono avviati alla sintesi delle VLDL, che a loro volta sono causa di ulteriore rilascio di FFA 60. Vari sono i meccanismi con cui gli FFA possono aumentare la produzione epatica di glucosio 65-68: 1) accumulo di FFA negli adipociti, loro ossidazione ed accumulo di acetil-CoA con conseguente stimolo sia della piruvato carbossilasi e fosfoenolpiruvato carbossilasi ed aumento della gluconeogenesi, sia della G-6-Pasi ed aumentato rilascio di glucosio dagli epatociti; 2) l’aumento della ossidazione degli FFA provvede un’ulteriore fonte di energia per la gluconeogenesi; 3) inibizione del sistema di traduzione del segnale insulinico come nel muscolo. In sintesi, quindi, gli FFA favoriscono l’insulino-resistenza inibendo, a livello del muscolo scheletrico, il metabolismo insulino-mediato del glucosio e stimolando, a livello del fegato, la gluconeogenesi. Ma, oltre agli FFA, altri prodotti del tessuto adiposo, quali le adipocitochine, contribuiscono all’instaurarsi della insulino-resistenza: il TNF-α,

che stimola ulteriormente la lipolisi, la IL-6 proinfiammatoria, che inibisce il segnale insulinico mediante l’aumento dell’espressione delle proteine SOCS (Suppressor of Cytokine Signaling), l’adiponectina, la cui riduzione è causa di minore effetto insulino-sensibilizzante a livello sia epatico che muscolare 69. I meccanismi con cui il TNF-α può indurre insulino-resistenza sono vari, tra questi vanno ricordati l’incremento della lipolisi, la riduzione del segnale insulinico per aumentata fosforilazione della serina del IRS-1 e per ridotta espressione del IRS-1, il ridotto trasporto di glucosio per ridotta espressione del GLUT-4 (glucotrasportatore 4), l’aumento della IL-6 e la riduzione dell’adiponectina 69. L’adiponectina, secreta da molti tessuti fra cui il tessuto adiposo, il muscolo scheletrico, il fegato ed i vasi, è associata sia ad un’aumentata sensibilità, a livello di fegato e muscolo, insulinica con conseguente riduzione dell’accumulo intracellulare di lipidi e trigliceridi e aumentata ossidazione degli FFA, sia ad una ridotta infiammazione vascolare. La riduzione dei suoi livelli plasmatici, quale appunto si verifica nell’obesità, sarebbe pertanto responsabile di un aumento della resistenza periferica all’insulina e dello stato infiammatorio 70. Di recente è stata proposta la cosiddetta teoria umorale dell’insulino-resistenza 71-73, secondo la quale la resistenza periferica all’insulina non sarebbe secondaria solo alle alterazioni del segnale insulinico ma anche al rilascio di fattori umorali, da parte di adipociti, macrofagi ed epatociti, quali le citochine e i prodotti proinfiammatori (Fig. 5).

Obesità

Infiammazione

Ipertrofia adipociti

Attivazione immunitaria

Steatosi epatica

Macrofagi

↓ Adiponectina

↑ Resistina MCP-1

↑ IL-6, ΤΝFα, IL-1β

↑ PAI-1, RBP4

Aterosclerosi Insulino-resistenza epatica e muscolare MCP = Macrophages Chemotactic Protein; IL-6 = Interleuchina-6; TNF-α = fattore di necrosi tumorale-alfa; IL-1β = Interleuchina-1beta; RBP = Retinol Binding Protein; PAI-1 = Plasminogen activator inhibitor-1.

Figura 5. La teoria umorale dell’insulino-resistenza 71.

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↑ Acidi grassi liberi

Iperglicemia

↑ ROS mitocondriali

Macromolecola danneggiata

↑ Stress ossidativo ↑ NF-κB ↑ p38 MAPK ↑ JNK/SAPK

↑ Sorbitolo

↑ AGE ↓ Rage

↑ Citochine ↑ Prostanoidi

↑ DAG ↓ ↑ PKC

Disfunzione β-cellulare

Insulino-resistenza

Complicazioni diabetiche ROS = Reactive Oxygen Species; NF-κB = Nuclear Factor-κB; MAPK = Mitogen-Activated Protein Kinase; JNK/SAPK = NH2-terminal Jun Kinase/Stress Activated Protein Kinase; AGE = Advanced Glycation Endproducts; RAGE = Recettore per i prodotti finali di glicazione avanzata; DAG = Diacilglicerolo; PKC = Proteina chinasi C.

Figura 6. Teoria unificante la patogenesi del diabete mellito tipo 2 con quella delle sue complicanze croniche 74.

In conclusione, nei soggetti geneticamente predisposti fattori acquisiti quali sovrappeso ed obesità aggraverebbero la resistenza periferica all’insulina e determinerebbero un deficit di secrezione β-cellulare, facilitando in tal modo la comparsa dapprima di alterata tolleranza ai carboidrati con iperglicemia postprandiale ed in un secondo momento anche di iperglicemia a digiuno (DMT2). L’iperglicemia si associa ad un aumento della lipolisi con iperafflusso di FFA e dislipidemia ed anche di adipocitochine e prodotti proinfiammatori. Tali alterazioni sono causa di gluco-, lipotossicità e stato infiammatorio. A parere di recenti vedute 74-77 ne conseguirebbe una condizione di stress ossidativo e del reticolo endoplasmatico con attivazione della via JNK (c-Jun N-terminal kinase). Tale attivazione sarebbe responsabile sia di una inibizione della biosintesi dell’insulina, sia di un’interferenza con l’azione periferica dell’ormone. Da ciò la proposta di una teoria unificante 74 tra patogenesi sia del DMT2 sia delle complicanze

D. Fedele

croniche, secondo la quale iperglicemia e FFA provocherebbero stress ossidativo con attivazione di NF-κB (Nuclear Factor-κB), di p38 MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) e di JNK, avanzata glicazione proteica, attivazione della protein-chinasi-C e della via dei polioli, causando da un lato danno β-cellulare e resistenza periferica all’insulina e dall’altro comparsa delle complicanze croniche.

Bibliografia Matthaei S, Stumvoll M, Kellerer M, Harig HU. Pathophysiology and pharmachological treatment of insulin resistance. Endocr Rev 2000;21:585-618. 2 De Fronzo RA. The triumvirate: β-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM. Diabetes 1988;37:667-87. 3 Bonora E, Kiechl S, Willeit J, Oberhollenzer F, Egger G, et al. Popu1

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La patogenesi del diabete tipo 2

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