Linfomi maligni

LINFOMI MALIGNI • DEFINIZIONE • DIAGNOSI • INQUADRAMENTO IN UNA CLASSIFICAZIONE • VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA MALATTIA (STADIAZIONE) • VALUTAZIONE DEL PAZIENTE • PROGNOSI • TERAPIA

DEFINIZIONE

I LINFOMI MALIGNI SONO LE NEOPLASIE CHE ORIGINANO DAI LINFONODI O DAI TESSUTI LINFATICI EXTRANODALI RAPPRESENTANO UN’ESPANSIONE CLONALE DEI LINFOCITI B, T, NK

LINFOMI MALIGNI • DEFINIZIONE • DIAGNOSI • INQUADRAMENTO IN UNA CLASSIFICAZIONE • VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA MALATTIA (STADIAZIONE) • VALUTAZIONE DEL PAZIENTE • PROGNOSI • TERAPIA

DEFINIZIONE

LINFOMI MALIGNI SEDE di ORIGINE: Malattie sistemiche DECORSO: AGGRESSIVI: Rapidamente evolutivi INDOLENTI: Ad evoluzione lenta

PROGNOSI: POSSIBILITÀ DI GUARIGIONE CON GLI ATTUALI TRATTAMENTI

DEFINIZIONE

LINFOMI MALIGNI Incidenza 3% di tutti i tumori 100 nuovi casi/100.000 abitanti/anno Aumenta con l’età Linfomi indolenti: più frequenti nell’adulto-anziano (età media 55-60 anni) Linfomi aggressivi: tutte le età con maggiore frequenza nel giovane-adulto (età media 30-40 anni )

DEFINIZIONE

Distribuzione geografica del linfoma e degli agenti infettivi Tipo di Linfoma

Agente infettivo

Distribuzione geografica

Evidenza del ruolo etiologico

Linfoma di Burkitt

Virus di Epstein-Barr (EBV) e malaria

Forma endemica ristretta essenzialmente alle aree di endemia malarica

Correlazione con prevalenza malarica. Costante presenza di EBV nelle cellule tumorali

Linfoma nasal-type (angiocentrico)

EBV

Aree del sud-est asiatico e del Sud America

Presenza del virus nelle cellule tumorali Evidenza sierologica dell’infezione attiva

Linfoma associato al tessuto linfoide della mucosa gastrica (MALT)

Helicobacter pylori

Associata a condizioni socioeconomiche povere

Linfoma associato a gastrite da H. pylori. Può rispondere al trattamento antibiotico

Leucemia/linfoma dell’adulto a cellule T

HTLV-1

Sud-est del Giappone e Caraibi

Neoplasie trovate solo nei portatori del virus

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DIAGNOSI

DIAGNOSI CLINICA: Segni e sintomi Esami di laboratorio Esami strumentali

DIAGNOSI BIOLOGICA: Istologia Immunofenotipo Citogenetica Biologia Molecolare

DIAGNOSI

DIAGNOSI CLINICA Segni e sintomi

• LINFADENOMEGALIA • EPATOSPLENOMEGALIA • FEBBRE • CALO PONDERALE

• ASTENIA • SINTOMI DA COINVOLGIMENTO DI ORGANI (STOMACO, INTESTINO, CNS, POLMONE, CUTE)

DIAGNOSI

DIAGNOSI DIFFERENZIALE: Cause di linfoadenomegalia

Localizzata

Generalizzata

Infezione locale

Infezioni

Infezione piogena (ad es. faringe, ascesso dentario, otite media), actinomiceti

Virali (ad es. mononucleosi infettiva, morbillo, rosolia, epatite virale), virus dell’immunodeficienza umana

Infezione virale (ad es. malattia del graffio di gatto, linfogranuloma venereo) Tubercolosi

Batteriche (ad es. brucellosi, sifilide, tubercolosi, salmonella, endocardite batterica) Fungine (ad es. istoplasmosi) Protozoarie (ad es. toxoplasmosi)

Linfoma

Malattie infiammatorie non infettive

Linfoma di Hodgkin Linfoma non Hodgkin

Sarcoidosi, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, altre malattie del connettivo, malattia di Kikuchi, malattia da siero Malattie Linfoproliferative Leucemia, specialmente LLC, LLA

Tumori metastatici

Linfoma: Linfoma non Hodgkin, Linfoma di Hodgkin Tumori metastatici Reazioni a farmaci e agenti chimici (dintoina e derivati, berillio)

Linfoma di Burkitt

Linfoma di Burkitt

DIAGNOSI

DIAGNOSI CLINICA: Esami strumentali • Rx del torace in due proiezioni • Ecografia stazioni linfonodali superficiali e dell’addome • TC total body • Gastroscopia • RMN torace, scheletro, encefalo/midollo spinale • (PET)

Paz SL aa. 38

TC Torace

RNM

DIAGNOSI

DIAGNOSI CLINICA: Esami di laboratorio • Emocromo, VES, fibrinogenemia, elettroforesi, β2microglobulina, uricemia, LDH, cupremia, fosfatasi alcalina, sideremia, ferritina

• chimica clinica • Sierologia per virus e parassiti

• Oncomarkers • TNFα, Il1β, sIl2-r, Il2, Il6, Il10, sCD30

DIAGNOSI

DIAGNOSI BIOLOGICA • ISTOLOGIA • IMMUNOFENOTIPO • CITOGENETICA

• BIOLOGIA MOLECOLARE

DIAGNOSI

DIAGNOSI BIOLOGICA • ISTOLOGIA • IMMUNOFENOTIPO • CITOGENETICA

• BIOLOGIA MOLECOLARE

Linfoma follicolare cutaneo

Interessamento midollare da parte di linfoma follicolare

Linfoma diffuso a grandi cellule B

Linfoma di Burkitt

Localizzazione di linfoma al sistema nervoso centrale

Linfoma linfoblastico nel liquor

b

a

c c

Agoaspirato linfonodale in linfoma non Hodgkin: a: l. mantellare (centrociti) b: l. a grandi cellule B (centroblasti) c: l. a grandi cellule con differenziazione plasmacellulare d: l. linfoblastico

d

Linfoma a cellule T periferiche

Metastasi linfonodali di tumori epiteliali

Carcinoma squamoso

Adenocarcinoma del pancreas

Carcinoma della mammella

DIAGNOSI

DIAGNOSI BIOLOGICA • ISTOLOGIA • IMMUNOFENOTIPO • CITOGENETICA

• BIOLOGIA MOLECOLARE

PRIMARY (CENTRAL) LYMPHOID ORGANS

SECONDARY (PERIPHERAL) LYMPHOID ORGANS

Bone marrow

Antigen Hypothetical scheme of T-cell an B-cell Lymphocyte differentiation

Antigen

Tymic cortex PRECURSOR LYMPHOBLASTIC NEOPLASMS

MATURE LYMPHOID NEOPLASMS AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA

DIAGNOSI

DIAGNOSI

Distribuzione di neoplasie linfoidi e loro cellule di origine Neoplasia

Cellula di origine e sua localizzazione

Micosi fungoide e/o sindrome di Sézary

Cellula T associata all’epidermide

Linfoma MALT

Cellula B associata alla mucosa e/o all’epitelio

Linfoma follicolare

Centro germinativo

Mieloma

Plasmacellula midollare

Linfoma nasale (angiocentrico)

Cellula T/NK nasofaringea

Linfoma a cellule T associato a enteropatia

Cellula T intraepiteliale del piccolo intestino

Linfoma epatosplenico

Cellula T γ/δ nella polpa rossa della milza e nel fegato

Marcatori immunoistologici di biopsie di linfoma incluse in paraffina Marcatori per

Marcatori

Commento

Cellule B

CD20 CD45RA CDw75 CD79a lg

Virtualmente specifico per la cellula B, ma negativo per i precursori B Antigene trovato anche su alcune cellule T Antigene trovato su cellule B mature, ma anche su cellule epiteliali Specifico per cellule B Specifico per cellule B, ma può essere anche nascosto dal background delle Ig

Cellule T

Cellule mieloidi

CD2 CD3/TCR CD4 CD8 CD45RO Granuli citotossici

Specifico per cellule T Specifico per cellule T, ma perduto da alcune cellule neoplastiche Specifico per cellule helper Specifico per cellule citotossiche e/o T suppressor Presente anche su cellule mieloidi, macrofagi e alcune cellule B Cellule T citotossiche

CD15

Trovato anche su cellule di Sternberg-Reed, epitelio, ecc.

CD66

Presente anche su alcune cellule epiteliali

CD68 (PG-M1)

Pan-macrofagico

CD68 (KP1)

Specifico per macrofagi e per la linea dei neutrofili Elastasi specifica per la linea dei neutrofili

Miscellanea

Lisozima

Marcatore dei neutrofili e/o macrofagi, trovato anche in cellule secretorie

Mieloperossidasi

Linea dei neutrofili

TdT

Marcatore dei linfoblasti

CD21

Marcatore delle cellule dendritiche

CD30

Marcatore delle cellule di Sternberg-Reed e del linfoma anaplastico a grandi cellule

CD31

Marcatore endoteliale e megacariocitario e/o delle piastrine

CD45 (LCA)

Essenziale per la distinzione tra carcinoma e/o linfoma

CD61 (GPIIIA)

Marcatore piastrinico e/o megacariocitario

CD74/complesso maggiore di istocompatibilità di classe II

Marcatore di cellule B, alcuni macrofagi, e cellule dendritiche interdigitate

Cyclin D1

Marcatore di cellule di linfoma mantellare

DBA.44

Marcatore di leucemia a cellule capellute

DIAGNOSI

CD20

Differenziazione dei linfociti B

DIAGNOSI

Differenziazione dei linfociti T

Linfoma mantellare colorazione per il CD 20

Linfoma follicolare

Linfoma follicolare

Colorazione per CD 20

Colorazione per CD 3

DIAGNOSI

DIAGNOSI BIOLOGICA • ISTOLOGIA • IMMUNOFENOTIPO • CITOGENETICA

• BIOLOGIA MOLECOLARE

DIAGNOSI

L. Burkitt t(8;14)(q24;q32)

DIAGNOSI

Traslocazioni cromosomiche nei linfomi non Hodgkin e loro conseguenze genetiche Neoplasie a cellule B Neoplasia

Traslocazione

Geni coinvolti

Conseguenze

Burkitt

t(8;14)(q24;q32)*

c-MYC e lgH

Attivazione di c-MYC (proteina legante il DNA)

MALT

t(11;18)(q21;q21)

AP12 e MLT

Apoptosi ridotta

t(1;14)(p24;q32)

BCL-10

Malattia più aggressiva

Follicolare

t(14;18)(q32;q21)

lgH e BCL-2

Attivazione di BCL-2 (inibitore di apoptosi)

A cellule mantellari

t(11;14)(q13;q32)

BCL-1 e lgH

Attivazione di BCL-1 (ciclina D1)

Diffuso a grandi cellule B

t(3;14)(q27;q32)

BCL-6

Malattia extranodale; prognosi migliore

*Rare traslocazioni varianti coinvolgono i geni per k eλ invece del gene della catena pesante delle Ig.

DIAGNOSI

Traslocazioni cromosomiche nei linfomi non Hodgkin e loro conseguenze genetiche Neoplasie a cellule T

Neoplasia

Traslocazione

Geni coinvolti

Conseguenze

Acuto linfoblastico

t(1;14)(p32;q11)

*TAL-1/SCL aTCR

Attivazione di TAL-1/SCL (fattore di trascrizione emopoietico)

Anaplastico a grandi cellule

t(2;5)(q23;q35)

ALK e NPM

Creazione di una proteina ibrida tirosin-chinasi NPM-ALK

*Una delezione interstiziale del cromosoma 1q32 può attivare anche il gene TAL-1/SCL

DIAGNOSI

DIAGNOSI BIOLOGICA • ISTOLOGIA

• IMMUNOFENOTIPO • CITOGENETICA • BIOLOGIA MOLECOLARE

DIAGNOSI

Techniques proposed to find out prognostic factors in B-CLL

Surface-antigen expression profiling ….with data mining tools similar to those employed in GEP...

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete

Cumulative Proportion Surviving

Analysis of flow cytometry data...

Censored

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0

50

100

150

200

… to discover correlation between antigen/survival Months

250

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CLASSIFICAZIONE

LYMPHOMA CLASSIFICATIONS

Classification

Years

Criteria

Rappaport

’60

Morphology

Lukes & Collins ’70

Morphology

Phenotype

Working Formulation

’80

Morphology

Phenotype

Clinical

Real & WHO

’90

Morphology

Phenotype

Clinical

Genotype

CLASSIFICAZIONE

WHO/REAL CLASSIFICATION OF LYMPHOID NEOPLASMS

B-Cell Neoplasms

T and NK-Cell Neoplasms

Precursor B-cell neoplasm Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma (precursor B-acute lymphoblastic leukemia)

Precursor T-cell neoplasm Precursor T-lymphoblastic leukemia/lymphoma (precursorTacute lymphoblastic leukemia)

Mature (peripheral) B-neoplasms B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma B-cell prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Splenic marginal zone B-cell lymphoma (± villous lymphocytes) Hairy cell leukemia Plasma cell myeloma/plasmacytoma Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type Nodal marginal zone B-cell lymphoma (± monocytoid B cells)* Follicular lymphoma Mantle cell lymphoma Diffuse large B-cell lymphoma Mediastinal large B-cell lymphoma Primary effusion lymphoma† Burkitt’s lymphoma/Burkitt cell leukemia§

Mature (peripheral) T neoplasms T-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma T-cell prolymphocytic leukemia T-cell granular lymphocytic leukemiall Aggressive NK leukemiall Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV-1+) Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type# Enteropathy-like T-cell lymphoma** Hepatosplenic γδ T-cell lymphoma* Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma* Mycosis fungoides/Sézary syndrome Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell, primary cutaneous type Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise characterized Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell, primary systemic type

Hodgkin’s Lymphoma (Hodgkin’s Disease) Nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma Classic Hodgkin’s lymphoma Nodular sclerosis Hodgkin’s lymphoma (grades 1 and 2) Lymphocyte-rich classic Hodgkin’s lymphoma Mixed cellularity Hodgkin’s lymphoma Lymphocyte depletion Hodgkin’s lymphoma

CLASSIFICAZIONE

Precursor B-cell neoplasm

B-Cell Neoplasms

Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma (precursor B-acute lymphoblastic leukemia)

Mature (peripheral) B-neoplasms B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma B-cell prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Splenic marginal zone B-cell lymphoma (± villous lymphocytes) Hairy cell leukemia Plasma cell myeloma/plasmacytoma Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type Nodal marginal zone B-cell lymphoma (± monocytoid B cells)* Follicular lymphoma Mantle cell lymphoma Diffuse large B-cell lymphoma Mediastinal large B-cell lymphoma Primary effusion lymphoma Burkitt’s lymphoma/Burkitt cell leukemia

CLASSIFICAZIONE

B-Cell Neoplasms

Precursor B-cell neoplasm

Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma (precursor B-acute lymphoblastic leukemia)

B-Cell Neoplasms

Mature (peripheral) B-neoplasms

• • • • • • • • • • • •

B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma B-cell prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Splenic marginal zone B-cell lymphoma (± villous lymphocytes) Hairy cell leukemia Plasma cell myeloma/plasmacytoma Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type Nodal marginal zone B-cell lymphoma (± monocytoid B cells)* Follicular lymphoma Mantle cell lymphoma

• • • •

Diffuse large B-cell lymphoma Mediastinal large B-cell lymphoma Primary effusion lymphoma Burkitt’s lymphoma/Burkitt cell leukemia

T and NK-Cell Neoplasms Precursor T-cell neoplasm Precursor T-lymphoblastic leukemia/lymphoma (precursorT-acute lymphoblastic leukemia) Mature (peripheral) T neoplasms T-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma T-cell prolymphocytic leukemia T-cell granular lymphocytic leukemia Aggressive NK leukemia Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV-1+) Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type Enteropathy-like T-cell lymphoma Hepatosplenic γδ T-cell lymphoma Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Mycosis fungoides/Sézary syndrome Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell, primary cutaneous type Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise characterized Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell, primary systemic type

Hodgkin’s Lymphoma (Hodgkin’s Disease)

Nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma

Classic Hodgkin’s lymphoma: Nodular sclerosis Hodgkin’s lymphoma (grades 1 and 2) Lymphocyte-rich classic Hodgkin’s lymphoma Mixed cellularity Hodgkin’s lymphoma Lymphocyte depletion Hodgkin’s lymphoma

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STADIAZIONE

STADIAZIONE VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA MALATTIA • ALLA DIAGNOSI • AL FOLLOW UP

STADIAZIONE

STADIAZIONE

STADIAZIONE

STADIAZIONE CLINICA STADIAZIONE PER IMMAGINI STADIAZIONE PATOLOGICA

STADIAZIONE BIOLOGICA

STADIAZIONE

STADIAZIONE CLINICA • ANAMNESI: modalità di insorgenza sintomi generali

• ESAME OBIETTIVO:

linfoadenopatie epatosplenomegalia sindrome mediastinica masse profonde palpabili alterazioni neurolgiche interessamento organi

STADIAZIONE

STADIAZIONE PER IMMAGINI • Ecografia stazioni linfonodali superficiali e dell’addome • Rx del torace in due proiezioni • TC total body • (Linfografia) • RMN torace, scheletro, encefalo/midollo spinale • Scintigrafia ossea con 99Tc • Scintigrafia con 67Ga • PET

STADIAZIONE

STADIAZIONE BIOLOGICA • • • • • • • • • •

emocromo VES fibrinogenemia Elettroforesi Proteina C reattiva β2microglobulina uricemia, LDH, cupremia, fosfatasi alcalina sideremia, ferritina chimica clinica TNFα, Il1β, sIl2-r, Il2, Il6, Il10, sCD30

STADIAZIONE

STADIAZIONE PATOLOGICA •Biopsia osteomidollare •Laparosplenectomia •Biopsia epatica •Gastroscopia con biopsie della mucosa •Rachicentesi con analisi del liquor

Striscio da Agoaspirato Midollare

Agobiopsia osteomidollare