Slajd 1

2015-06-08

NOWOTWORY • Występują u ludzi i zwierząt i znane są od niepamiętnych czasów; pierwsze opisy pismem klinowym na tabliczkach z Babilonu

NOWOTWORY NABŁONKOWE BARBARA GÓRNICKA KATEDRA I ZAKŁAD PATOMORFOLOGII WUM

NOWOTWÓR - DEFINICJA • Nieprawidłowa tkanka, która rozrasta się w nadmiarze i w sposób nieskoordynowany z tkankami prawidłowymi, przy czym nadmierna proliferacja utrzymuje się pomimo wyeliminowania czynnika, który ją wywołał (Willis) • Proliferacja ta jest bezcelowa dla organizmu i dla niego szkodliwa (towarzyszą jej zaburzenia różnicowania) • Może powstać z każdej tkanki, które zachowała zdolność do rozmnażania się • Nowotwór do pewnego stopnia rośnie autonomicznie, chociaż jego wzrost jest uzależniony od dopływu krwi gospodarza i niekiedy od stymulacji hormonalnej

KIERUNEK RÓŻNICOWANIA • Komórka może różnicować się w kierunku: *Komórki nabłonkowej (lub ściślej nabłonka płaskiego, gruczołowego, przejściowego itp.) *Komórki mezenchymalnej (mięśni gładkich, tkanki tłuszczowej) Nowotwory zróżnicowane – mikroskop świetlny Nowotwory nisko zróżnicowane – mikroskop elektronowy, metody histochemiczne, immunohistochemiczne, biologia molekularna

• Hipokrates: opis raka sutka i podział na łagodne i złośliwe; dla tych ostatnich wprowadził nazwę karkinos, czyli rak • Virchow: wprowadził zasady współczesnej diagnostyki histologicznej nowotworów, wyodrębnił je z grupy guzów i wprowadził nazwę onkologia

CECHY HISTOLOGICZNE NOWOTWORÓW RÓŻNICOWANIE (KIERUNEK RÓŻNICOWANIA)

Kierunek różnicowania: genom każdej komórki określa kierunek różnicowania na poziomie DNA, RNA i białek, co ma odbicie w fenotypie komórki W większości przypadków kierunek różnicowania odzwierciedla tkankę, z której nowotwór się wywodzi. Jednak w trakcie rozwoju guza mogą pojawić się klony, które uzyskały mutacje pozwalające na ujawnienie się innego fenotypu

Tkanka nabłonkowa • Tkanka, której komórki stanowią główną masę, a ilość substancji międzykomórkowej między nimi jest minimalna (w przeciwieństwie do tkanki łącznej). • Komórki ściśle przylegają do leżącej poniżej błony podstawnej lub otaczającej substancji pozakomórkowej. • Jest nie unaczyniona • Może różnicować się z wszystkich listków zarodkowych: ektodermy (naskórek), endodermy (nabłonek przewodu pokarmowego) i mezodermy (kora nadnercza, nabłonek jajnika)

1

2015-06-08

Podział nabłonków ze względu na funkcję

• pokrywający (okrywający i wyściełający) - wyścieła skórę i narządy, np. przewód pokarmowy, wnętrze nosa • ruchowy - polega na przesuwaniu za pomocą rzęsek niepotrzebnych drobin, które dostają się do wnętrza organizmu ze środowiska zewnętrznego, na przykład z tchawicy • wydzielniczy - współtworzy gruczoły wydzielnicze, występuje w gruczołach wydzielniczych, wytwarzających hormony, potowych, łojowych, śluzówce jelita, śluzówce jamy gębowej • transportujący - transportuje różne cząsteczki chemiczne przez warstwę nabłonkową, na przykład jelit, kanalików nerkowych • rozrodczy - powstają z niego gamety, występuje w jajnikach i wyścieła kanaliki nasienne jąder

NOWOTWORY ŁAGODNE NAZEWNICTWO

Podział nabłonka ze względu na kształt i liczbę warstw Kształt • Płaski • Sześcienny (drogi wyprowadzające gruczołów) • Walcowaty (gruczołowy) • Wielorzędowy Liczbę warstw • nabłonek wielowarstwowy, charakterystyczny, jako nabłonek okrywający, w którym komórki ułożone są w kilku warstwach • nabłonek wielowarstwowy przejściowy (typowy dla dróg moczowych)

• nabłonek jednowarstwowy, złożony z pojedynczej warstwy komórek.

Nowotwory łagodne wywodzące się z nabłonka wielowarstwowego płaskiego

Nazwę nowotworu łagodnego tworzy się przez dodanie końcówki –oma/-ak do nazwy komórki lub tkanki, z której się wywodzi.

Brodawczak płaskonabłonkowy Papilloma planoepitheliale

• Nabłonkowe: gruczolak (adenoma), brodawczak (papilloma), torbielakogruczolak (cystadenoma) • Nienabłonkowe: włókniak (fibroma), naczyniak (haemangioma), tłuszczak (lipoma), mięśniak (myoma)

Brodawczak płaskonabłonkowy odwrócony

NOWOTWORY ZŁOŚLIWE NAZEWNICTWO Nazwy łacińskie nowotworów złośliwych mają także końcówkę –oma 2 podstawowe grupy: • Rak (Carcinoma) • Mięsak (Sarcoma) Poza tym • Chłoniak • Czerniak • Międzybłoniak

2

2015-06-08

RAK CARCINOMA Złośliwy nowotwór wywodzący się z tkanki nabłonkowej (lub różnicujący się w tym kierunku) Nieswoiste narządowo • Planoepitheliale • Adenocarcinoma • Transitional cell carcinoma Swoiste narządowo • Hepatocellulare • Adrenocortical cell carcinoma

ZMIANY PRZEDNOWOTWOROWE • Definicja: stwierdzana histopatologicznie zmiana morfologiczna, która niesie ze sobą zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego Przykłady • dysplazja w obrębie nabłonka • hyperplasia atypica w sutku • hyperplasia adenomatosa atypica endometrii

Niekiedy w nazwie używa się dodatkowych określeń oznaczających pewne cechy histologiczne lub czynnościowe guza (ca gelatinosum, ca papillare, ca scirrhosum, ca medullare, comedo ca)

DYSPLAZJA NEOPLAZJA WEWNĄTRZNABŁONKOWA WEWNĄTRZNABŁONKOWE NOWOTWORZENIE

PRAWIDŁOWY NABŁONEK WIELOWARSTWOWY PŁASKI

• Dysplazja jest to zaburzenie stopnia różnicowania (dojrzewania) połączone z zaburzeniami architektury nabłonka • Dotyczy nabłonka i może obejmować różne jego fragmenty – małego, (średniego), dużego stopnia • Dysplazja dużego stopnia – rak przedinwazyjny ca in situ

LG IN

HG IN

3

2015-06-08

RAK PRZEDINWAZYJNY (CA IN SITU)

CIS

• Rozrost atypowych komórek ograniczony do nabłonka (bez przekraczania błony podstawnej). Architektura nabłonka jest całkowicie zniszczona • Ponieważ w nabłonku nie ma naczyń limfatycznych ani krwionośnych, rak przedinwazyjny nie daje przerzutów • Usunięcie – 100% wyleczenia

Dysplazja Squamous Intraepithelial Neoplasia SIN Squamous Intraepithelial Lesion SIL • Zmiany w nabłonku związane z większym ryzykiem wystąpienia raka • Zaburzenia dojrzewania nabłonka • LG SIN, SIN 1, SIN 2 • HG SIN, SIN 3, CIS

Rak płaskonabłonkowy SCC

Rak płaskonabłonkowy • Złośliwy nowotwór wywodzący się z nabłonka pokrywnego błon śluzowych • Kryterium rozpoznania: naciekanie poniżej błony podstawnej nabłonka

RAK PŁASKONABŁONKOWY CARCINOMA PLANOEPITHELIALE

• Histopatologicznie podobny we wszystkich lokalizacjach • Zbudowany z litych ognisk dużych komórek z kwasochłonną cytoplazmą, okrągłym lub owalnym jądrem zawierającym z reguły jedno lub więcej jąderek

4

2015-06-08

Trudności diagnostyczne

Mostki międzykomórkowe Cecha typowa dla raka płaskonabłonkowego

Niedodiagnozowanie raka Wynik fałszywie ujemny

• Materiał pobrany powierzchownie • Brak podścieliska • Brak możliwości oceny naciekania • Można rozpoznać HG SIN?, CIS?, raka inwazyjnego?

Powierzchownie pobrane pasma nabłonka wielowarstwowego płaskiego z cechami co najmniej HG SIN. Nie można wypowiedzieć się co do ewentualnego naciekania

Trudności diagnostyczne Przediagnozowanie raka

Adenoma łagodny nowotwór nabłonkowy, który albo tworzy struktury gruczołowe lub wywodzi się z gruczołów (niekoniecznie odzwierciedlając ich struktury). Rozwija się w: - narządach wydzielania wewnętrznego (tarczyca, przytarczyce)

- gruczołach wydzielania zewnętrznego (ślinianki, część zewnątrzwydzielnicza trzustki)

Wobec braku możliwości oceny naciekania atypowy nabłonek związany ze zmianami po radioterapii może być rozpoznany jako SCC

Gruczolaki • Powstają jako rezultat rozrostu nabłonka z cechami dysplazji (wewnątrznabłonkowej neoplazji) • Z definicji LG (low grade), HG (high grade) • Mogą prowadzić do rozwoju raka inwazyjnego

-

Przewód pokarmowy Inne

Dysplazja w nabłonku gruczołowym

• • • • • • •

Komórki atypowe Wrażenie natłoku Hiperchromazja jąder Atypia jądrowa Pseudostratyfikacja Zasadochłonna cytoplazma Figury podziału

5

2015-06-08

Aberrant crypt focus

WEWNĄTRZNABŁONKOWE NOWOTWORZENIE (DYSPLAZJA) W NABŁONKU GRUCZOŁOWYM

HG intraepithelial neoplasia

Zmiany prekursorowe • Aberrant cryt foci • Adenomas (villous, >4cm, HG)

RAK GRUCZOŁOWY-ADENOCARCINOMA

6

2015-06-08

RAK GRUCZOŁOWY ADENOCARCINOMA • • • •

Śluzowokomórkowy - signet ring Śluzowy – mucinous (carcinoma gelatinosum) Lity - carcinoma solidum Twardy

Carcinoma papillare

Comedo carcinoma

Serous cystadenoma/cystadenocarcinoma

Carcinoma medullare

Carcinoma lobulare Scirrhous carcinoma

Serous cystadenoma

Cystadenocarcinoma

7

2015-06-08

CECHY HISTOLOGICZNE NOWOTWORÓW STOPNIEŃ RÓŻNICOWANIA (DOJRZAŁOŚĆ)

KIERUNEK RÓŻNICOWANIA • Komórka może różnicować się w kierunku: *Komórki nabłonkowej (lub ściślej nabłonka płaskiego, gruczołowego, przejściowego itp.) *Komórki mezenchymalnej (mięśni gładkich, tkanki tłuszczowej)

• Stopień zróżnicowania (stopień dojrzałości) określa stopień podobieństwa do tkanki macierzystej (oznaczany na poziomie mikroskopu świetlnego) – wysoko-, średnio-, nisko-

Nowotwory zróżnicowane – mikroskop świetlny Nowotwory nisko zróżnicowane – mikroskop elektronowy, metody histochemiczne, immunohistochemiczne, biologia molekularna

• Nowotwory łagodne są wysoko dojrzałe (dobrze zróżnicowane) • Nowotwory złośliwe z reguły są nisko zróżnicowane (ale bywają także wysoko) • Brak zróżnicowania - anaplazja

ANAPLAZJA • Nowotwór anaplastyczny to taki, który jest tak nisko zróżnicowany, że nie można określić jego kierunku różnicowania w badaniu w mikroskopie świetlnym • Kierunek różnicowania możemy czasem określić metodami histochemicznymi (produkcja śluzu), lub immunohistochemicznymi (CK, LCA)

ATYPIA CYTOLOGICZNA

CYTOLOGICZNE I HISTOLOGICZNE CECHY ZŁOŚLIWOŚCI Atypia komórkowa nie zawsze odnosi się do nowotworu • • • • • • • • • •

Zwiększenie stosunku jądrowo-cytoplazmatycznego Polimorfizm Hiperchromazja jąder Heterochromazja jąder Nieregularny obrys i barwliwość jąder Nieregularnie pogrubiała błona jądrowa Ogromne jąderka Patologiczne mitozy Anarchia architektoniczna Naciekanie nowotworowe podścieliska

NOWOTWÓR ANAPLASTYCZNY

8

2015-06-08

STOPIEŃ ZŁOŚLIWOŚCI HISTOLOGICZNEJ GRADING G • Stopień złośliwości histologicznej określa stopień zróżnicowania nowotworu, jego zdolność do tworzenia określonych struktur i liczbę mitoz • Po raz pierwszy wprowadzony przez Brodersa w 1926r: skala czterostopniowa (I-0-25%, II-25-50%, III-50-75%, IV->75% komórek niezróżnicowanych) • Obecnie podział 3 lub 4-ro stopniowy, gdzie GI – najmniej złośliwy histologicznie, a GIII – najbardziej złośliwy Grading nie zawsze koreluje z biologicznym charakterem guza

DIAGNOSTYKA HISTOPATOLOGICZNA Ma fundamentalne znaczenie w klinicznej medycynie • W odniesieniu do nowotworów odpowiada na pytania: *Czy badania zmiana jest nowotworem? *Czy jest to nowotwór złośliwy, czy łagodny? *Czy jest to neoplasia śródnabłonkowa, czy postać inwazyjna? *Czy jest to rak wczesny czy zaawansowany? *Jaki jest typ histologiczny nowotworu? *Jaki jest stopień histologicznej złośliwości guza – G? *Jaki jest stopień zaawansowania klinicznego – S?

USTALENIE TYPU HISTOLOGICZNEGO NOWOTWORU TECHNIKI SPECJALNE

• Barwienia chemiczne (histochemiczne)

OCENA ZAAWANSOWANIA KLINICZNEGO NOWOTWORU - STAGING System TNM • T – tumor. Tis (ca in situ) od T1 do T4. W zależności od wielkości guza lub głębokości naciekania struktur tkankowych • N – nodes. Ocena zajęcia węzłów chłonnych. Liczby dodawane do N określają zazwyczaj liczbę zajętych regionalnych węzłów chłonnych • M – metastases. M0 określa brak przerzutów odległych, a M1 ich obecność Kombinacja tych 3 cech określa stopień zaawansowania klinicznego – staging w skali I-IV Istnieją inne klasyfikacje do poszczególnych nowotworów np. Clarka

Podstawowe elementy rozpoznania patomorfologicznego w onkologii 1. Postać histologiczna nowotworu 2. Stopień złośliwości histologicznej (stopień zróżnicowania histologicznego) – G - grading nasilenie atypii cytologicznej, tworzenie struktur typowych dla danej tkanki (np. struktur gruczołowych, aktywność mitotyczna)

G1- nowotwory wysoko dojrzałe, G3- nowotwory nisko dojrzałe 3. Stopień zaawansowania nowotworu (staging) pTNM, głębokość naciekania 4. Inne czynniki rokowniczo-terapeutyczne, np. Doszczętność wycięcia, obecność owrzodzenia, nacieku limfocytarnego, zatorów z komórek nowotworowych w naczyniach, naciekania nerwów

CYTOKERATYNY • Komórki nabłonkowe i nowotwory nabłonkowe • CK1 – CK20 • Różnią się wagą od 40kD do 67kD (LMW, HMW)

• Barwienia immunohistochemiczne • Metody genetyczne i cytogenetyczne

Przeciwciała przeciwko cytokeratynom • P-ciała swoiste dla poszczególnych CK • Pancytokeratyny AE1/AE3: Ck 2, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 14, 15, 16, 19 MNF 116: Ck 5, 6, 8, 17 (19) CAM 5,2: Ck 8 i 18

9

2015-06-08

CK19

CK-MNF

CKAE1+E3

CK7

Nowotwór wątroby Pierwotny? Przerzut?

Adenocarcinoma

CK19

TTF1

CK7

10

2015-06-08

RÓŻNICOWANIE NABŁONKOWE

HCC

Cytokeratyna – nowotwór anaplastyczny

ACC

PTC

DziękujęDZIĘKUJĘ Państwu za uwagę! ZA UWAGĘ

11