Subkliniczna niedoczynność tarczycy u dzieci

PRACE POGLĄDOWE Adv. Clin. Exp. Med. 2004, 13, 1, 171–176 ISSN 1230−025X

ROBERT PAWŁOWICZ1,2, BARBARA IWAŃCZAK1

Subkliniczna niedoczynność tarczycy u dzieci Subclinical Hypothyroidism in Children 1 2

II Katedra i Klinika Pediatrii, Gastroenterologii i Żywienia AM we Wrocławiu Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Alergologii AM we Wrocławiu

Streszczenie W pracy omówiono problem subklinicznej niedoczynności tarczycy u dzieci. Przedstawiono najczęstsze przyczy− ny, objawy, rozpoznawanie i leczenie choroby. Podkreślono konieczność wczesnego rozpoznawania i leczenia sub− klinicznej niedoczynności tarczycy u dzieci (Adv. Clin. Exp. Med. 2004, 13, 1, 171–176). Słowa kluczowe: subkliniczna niedoczynność tarczycy, przyczyny, objawy, rozpoznawanie, leczenie.

Abstract The report describes the problem of subclinical hypothyroidism in children. Common causes, symptoms, diagno− sis and treatment are presented. Emphasized was the necessity of early recognising and treating subclinical hypo− thyroidism in children (Adv. Clin. Exp. Med. 2004, 13, 1, 171–176). Key words: subclinical hypothyroidism, causes, symptoms, diagnostics, treatment.

Wprowadzone w Polsce w 1995 r. badania przesiewowe w kierunku niedoczynności tarczycy wyeliminowały problem późnego rozpoznania tej choroby u noworodków i niemowląt. Subkliniczna niedoczynność tarczycy jest jednak nadal problem diagnostycznym. niedoczynność tarczycy hypothyroidism ciężka (myxoedema)

umiarkowana (moderate)

subkliniczna (subclinical)

Ryc. 1. Kliniczne postaci niedoczynności tarczycy Fig. 1. Clinical diagnosis of hypothyreosisa

Przyczyną trudności diagnostycznych może być brak charakterystycznych objawów klinicz− nych oraz powolny rozwój choroby. Częstość występowania wrodzonej niedo− czynności tarczycy oparta na badaniach przesie− wowych noworodków wynosi 1/4000 żywych urodzeń. Brak jest natomiast danych dotyczących

częstości występowania postaci subklinicznej oraz innych chorób tarczycy. Kucharska i Rymkiewicz− −Kluczyńska [1, 2], opisując subkliniczną niedo− czynność tarczycy u dzieci po pierwszym roku ży− cia, zwracają uwagę na wzrost występowania au− toimmunologicznych chorób tarczycy jako przy− czyny tej postaci niedoczynności.

Definicja niedoczynności tarczycy Niedoczynność tarczycy to przewlekłe stany chorobowe, wynikające ze zmniejszenia ilości wolnej trójjodotyroniny i tyroksyny, niepokrywa− jące zapotrzebowania organizmu ludzkiego, lub z braku odpowiedzi receptorowej w tkankach ob− wodowych na wymienione hormony [3]. Niedoczynność tarczycy może być następ− stwem uszkodzenia samego gruczołu tarczowego (niedoczynność pierwotna) lub układu sterującego podwzgórze – przysadki (niedoczynność wtórna). W niedoczynności wtórnej można wyróżnić po− stać przysadkową (deficyt wydzielania TSH) oraz

172

R. PAWŁOWICZ, B. IWAŃCZAK

podwzgórzową (deficyt wydzielania TRH). Ta os− tatnia jest nazywana również niedoczynnością trze− ciorzędową. Opisywane wyżej zaburzenia mogą wystąpić w okresie życia wewnątrzłonowego, wtedy niedoczynność tarczycy jest określana jako wrodzo− na, lub po urodzeniu – niedoczynność nabyta [3].

Przyczyny wrodzonej i nabytej niedoczynności tarczycy Najczęstszymi przyczynami wrodzonej niedo− czynności tarczycy są wady rozwojowe tkanki tar− czycowej, wrodzone zaburzenia biosyntezy hormo− nów tarczycy, zahamowanie syntezy hormonów tar− czycy przez leki lub inne substancje, niedostateczna podaż jodu, choroby przysadki i podwzgórza oraz nieprawidłowości związane z transportem hormo− nów tarczycy przez globuliny osocza krwi (TBG). Przyczyny wrodzonej i nabytej niedoczynno− ści tarczycy przedstawiono w tabelach 1 i 2. Tabela 1. Przyczyny wrodzonej niedoczynności tarczycy [4]

Tabela 2. Przyczyny niedoczynności tarczycy u dzieci po pierwszym roku życia [1] Table 2. Causes of congenital hypothyreoidism in chil− dren after the first year of life [1] I. Czynniki wrodzone 1. Ektopia tarczycy 2. Hipoplazja tarczycy 3. Defekty biosyntezy hormonów tarczycowych II. Pierwotna niedoczynność tarczycy 1. Autoimmunologiczne choroby tarczycy 2. Niedobór jodu 3. Pooperacyjne uszkodzenie tarczycy lub po tera− pii jodem radioaktywnym 4. Leczenie tyreostatykami III. Wtórna nabyta niedoczynność tarczycy 1. Guzy przysadki mózgowej i/lub podwzgórza 2. Pooperacyjne uszkodzenie przysadki i/lub pod− wzgórza 3. Choroby autoimmunologiczne przysadki IV. Czynniki pozatarczycowe 1. Zmiany puli globulin wiążących hormony tarczy− cy (TBG) Wzrost TBG przy wzroście stężenia estrogenów w ostrym zapaleniu wątroby Obniżenie TBG przy wzroście androgenów zwią− zane ze stosowaniem leków o dużym powinowac− twie do białek osocza w zespole nerczycowym, marskości wątroby

Table 1. Causes of congenital hypothyreoidism [4] I. Wady rozwojowe tkanki tarczycowej 1. Aplazja 2. Hipoplazja 3. Ektopia tkanki tarczycowej (wole językowe) II. Zaburzenia biosyntezy hormonów tarczycowych 1. Brak zdolności wychwytywania jodków przez tarczycę 2. Defekt tworzenia organicznych połączeń jodu Defekt działania tyreoperoksydazy Zespół Pendreda 3. Defekt syntezy jodotyrozyn 4. Defekt wydzielania przez tarczycę nieprawidło− wych jodoprotein 5. Brak zdolności odjodowywania jodotyrozyn (defekt dehalogenazy) III. Defekt transportu hormonów tarczycy 1. Zmniejszenie puli globulin wiążących hormony tarczycy (TBG) 2. Zwiększenie puli globulin wiążących hormony tarczycy (TBG) 3. Niedobór albumin IV. Choroby przysadki i podwzgórza 1. Zablokowanie receptorów TSH przez immuno− globuliny 2. Wydzielanie przez przysadkę nieaktywnego TSH 3. Choroby podwzgórza V. Niedostateczna podaż jodu VI. Zahamowanie syntezy hormonów tarczycowych przez leki lub naturalne substancje wolotwórcze (tiocyjanki, kobalt, lit, rezolcynol, PAS, amiodaron, doustne leki przeciwcukrzycowe)

Nabyta niedoczynność tarczycy może być spowodowana stosowaniem tyreostatyków, terapią radioaktywnym jodem, uszkodzeniem pooperacyj− nym, niedoborem jodu, chorobami przysadki i podwzgórza. Najczęstszą jednak przyczyną tej patologii są procesy autoimmunologiczne.

Subkliniczna niedoczynność tarczycy W ostatnich latach, dzięki dokonującemu się szybkiemu postępowi w rozwoju technik diagno− stycznych i zastosowaniu bardzo czułych metod oznaczania TSH (np. metoda radioimmunome− tryczna IRMA), wprowadzono pojęcie subklinicz− nej niedoczynności tarczycy. Subkliniczna niedoczynność tarczycy jest to stan niedoboru hormonów tarczycy w komórkach i tkankach bez towarzyszących wyraźnych obja− wów klinicznych hipotyreozy [1]. Jest rozpoznawa− na na podstawie miernie podwyższonego stężenia TSH przed lub po podaniu tyreoliberyny (TRH), przy prawidłowych stężeniach hormonów tarczycy: tyroksyny (T4) lub wolnej tyroksyny (FT4) [5]. Częstość występowania subklinicznej hipoty− reozy jest znacznie większa niż jawnej hipotyreo− zy i zależy od płci (u mężczyzn 2–3%, u kobiet 6–7,5%) i wzrasta wraz z wiekiem [5]. U dzieci

173

Subkliniczna niedoczynność tarczycy u dzieci

z zespołem Downa jest wykrywana około 3 razy częściej niż u dzieci zdrowych. Częstsze występo− wanie zaobserwowano również u pacjentów cho− rych na cukrzycę typu 1.

Przyczyny subklinicznej niedoczynności tarczycy Subkliniczna niedoczynność tarczycy jest wy− woływana przez czynniki, które prowadzą również do pełnoobjawowej hipotyreozy. Wśród nich na szczególną uwagę zasługują autoimmunologiczne choroby tarczycy oraz prowadzone wcześniej le− czenie tyreostatykami. Częstą przyczyną jest prze− wlekłe limfocytarne zapalenie tarczycy (choroba Hashimoto) [6], zwykle występująca rodzinnie, częściej u płci żeńskiej. W przebiegu choroby do− chodzi do masywnej infiltracji tkanki tarczycowej komórkami limfoidalnymi i plazmatycznymi z późniejszym włóknieniem i zanikiem komórek tarczycowych. Gdy proces ten jest słabo zaawanso− wany i zostaje uszkodzona tylko niewielka część tkanki gruczołowej, może powstać subkliniczna hi− potyreoza. Istotną rolę odgrywają autoprzeciwciała tarczycowe (np. antymikrosomalne – MAK, bloku− jące receptory TSH, antytyreoglobulinowe – TgAb) wykrywane u większości chorych. Inną częstą przyczyną subklinicznej niedoczyn− ności tarczycy jest przebyte leczenie przeciwtarczy− cowe, np. choroby Gravesa−Basedowa, a zwłaszcza terapia jodem 123 lub leczenie chirurgiczne. Pełno− objawowa niedoczynność stosunkowo często wystę− puje po zastosowaniu każdej z tych terapii, ale jeże− li po zabiegu pozostaje odpowiednia ilość tkanki tar− czycowej, stężenie T4 może być w dolnej granicy wartości prawidłowych, a stężenie TSH nieznacznie podwyższone. Na szczególną uwagę, zwłaszcza na terenach ubogich w ten pierwiastek, zasługuje nie− dobór jodu, który jest również częstą przyczyną sub− klinicznej niedoczynności tarczycy. Znacznie rza− dziej za rozwój subklinicznej hipotyreozy odpowia− da stosowanie niektórych leków, np. zawierających lit oraz pochodnych jodu [6]. Do grupy tych leków można zaliczyć także leki przeciwpadaczkowe, a szczególnie karbamazepinę i kwas walproinowy [7]. Uszkodzenie tarczycy może również wystąpić w następstwie naświetlania złośliwych nowotworów głowy i szyi, szczególnie chłoniaka [6]. Schellong et al. [8], obserwując 356 dzieci, u których stosowa− no radioterapię z powodu choroby Hodgkina, stwierdzili występowanie subklinicznej hipotyreozy po zastosowaniu dawki powyżej 30 Gy na okolice szyi. Sporadycznie przyczyną dyshormonogenezy jest wrodzony defekt enzymów tarczycy [6].

Przyczyny znacznie częstszego występowania subklinicznej hipotyreozy u dzieci z zespołem Do− wna nie są do końca poznane. Ważną rolę może od− grywać cynk, którego stężenia w surowicy u tych pacjentów są bardzo często obniżone. Bucci et al. [9] zaobserwowali odwrotną korelację między stę− żeniem cynku w surowicy a stężeniem TSH. W wy− niku suplementacji tego pierwiastka odnotowano znaczący spadek stężenia TSH. Nie wykazano kore− lacji między obecnością przeciwciał przeciwtarczy− cowych a obecnością subklinicznej niedoczynności tarczycy [10]. Obserwując dzieci z zespołem Downa i subkliniczną niedoczynnością tarczycy, nie stwier− dzono także podwyższonych poziomów przeciwciał antymikrosomalnych (AMA) i antytyreoglobulino− wych (ATG). Możliwą przyczyną podwyższonego stężenia TSH u tych pacjentów jest jego zmniejszo− na aktywność lub forma niewrażliwości samej tkan− ki tarczycowej na stymulację TSH [5]. Tabela 3. Przyczyny subklinicznej niedoczynności tar− czycy [6] Table 3. Causes of subclinical hypothyreoidism [6] I.

Autoimmunologiczne choroby tarczycy

II. Atrofia gruczołu tarczowego III. Leczenie nadczynności 1. Radioaktywny jod 131 2. Usunięcie operacyjne tarczycy IV. Stosowanie leków (lit, związki jodu, leki antytar− czycowe) V. Zewnętrzne naświetlanie VI. Dyshormonogeneza VII. Niedobór jodu

W subklinicznej niedoczynności tarczycy gru− czoł tarczowy jest pierwotnie nieefektywny w za− spokajaniu potrzeb hormonalnych organizmu. Na skutek tego hamowanie zwrotne przysadki jest nie− dostateczne i stężenie TSH jest podwyższone [6]. Podwyższone stężenie TSH najczęściej oznacza, że stężenie T4 jest dla danej osoby zbyt niskie i czyn− ność tarczycy jest upośledzona. Mimo że T4 jest głównym produktem sekrecyjnym tarczycy, to jest tylko prohormonem, który musi podlegać monode− jodynacji do aktywnego biologicznie hormonu trój− jodotyroniny (T3). Stwierdzono również, że nie− które narządy i tkanki wykorzystują do regulacji me− tabolizmu przede wszystkim miejscowo wydzielaną T3; proces ten zachodzi m.in. w przysadce [11].

Przebieg choroby Subkliniczna niedoczynność tarczycy może stanowić przejściowe stadium prowadzące do peł−

174 noobjawowej niedoczynności tego gruczołu. Moż− liwość przejścia subklinicznej niedoczynności tar− czycy w postać pełnoobjawową zależy od jej przy− czyny oraz od stopnia niesprawności gruczołu tar− czowego. Dochodzi wtedy do obniżenia stężenia w surowicy całkowitej lub wolnej T4 poniżej nor− my. Naturalny postęp w kierunku niedoczynności można zaobserwować szczególnie w przypadku przewlekłego limfocytarnego zapalenia tarczycy, ponieważ autoimmunologiczne uszkodzenie tar− czycy może okazać się procesem postępującym, prowadzącym w miarę upływu czasu do coraz większej destrukcji tego narządu. Użytecznym wskaźnikiem może być dodatni wynik testu wy− krywającego przeciwciała antymikrosomalne. Im wyższe jest stężenie wyjściowe TSH, tym większe jest prawdopodobieństwo dalszego rozwoju nie− doczynności. Zależność ta odzwierciedla stopień uszkodzenia tarczycy [6]. Mało jest jednak danych opisujących natural− ny przebieg autoimmunologicznego zapalenia tar− czycy u dzieci z podwyższonym stężeniem tyreo− tropiny w surowicy, pozostających przez długi okres w stanie eutyreozy [12]. Obserwacje prze− prowadzone u dorosłych pacjentów wykazały, że u 5–10% pacjentów w ciągu roku pojawia się peł− noobjawowa niedoczynność tarczycy. Ryzyko jest związane ze stężeniem tyreotropiny w surowicy i jest największe przy stężeniu powyżej 20 mU/l, a najmniejsze, gdy jest niższe od 10 mU/l [13, 14]. U dzieci natomiast proces ten wydaje się przebie− gać łagodniej. Moore [12], obserwując osiemnastu pacjentów (średni czas obserwacji 5,8 lat) z mło− dzieńczym autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy i podwyższonym stężeniem TSH w suro− wicy stwierdził, że pełnoobjawowa hipotyreoza wystąpiła tylko u jednego pacjenta, siedmiu po− zostało w stanie eutyreozy, a u dziesięciu nadal utrzymywały się podwyższone stężenie TSH. Wolna progresja mogła być spowodowana tym, że występowały okresy z wysokimi stężeniami przeciwciał przeciwtarczycowych, w których na− stępowało niszczenie tkanki tarczycowej, a tak− że okresy z niskimi stężeniami przeciwciał, kie− dy dochodziło do regeneracji zniszczonych ob− szarów. W innych badaniach de Papendieck et al. [15] obserwowali troje dzieci z podwyższonym stęże− niem TSH w surowicy, z których żadne nie miało pełnoobjawowej hipotyreozy. Nieco odmienne wyniki otrzymali Maenpaa et al. [16], którzy opi− sali szesnaście dzieci z subkliniczną niedoczynno− ścią tarczycy w przebiegu autoimmunologicznego zapalenia tarczycy. U pięciu pacjentów pojawiła się niedoczynność tarczycy. Mogło to być związa− ne z tym, że do badań zakwalifikowano dzieci z wysokim stężeniem przeciwciał antymikroso−

R. PAWŁOWICZ, B. IWAŃCZAK

malnych w surowicy (1/25 000) [12]. Problemy te nie są jeszcze w pełni rozstrzygnięte i wymagają dalszych badań.

Objawy kliniczne Definicja subklinicznej niedoczynności tar− czycy wskazuje, że nie występują w niej objawy, mimo to dokładne badanie może wykazać zmiany kliniczne. Objawy zwykle są typowe dla niedo− czynności tarczycy, ale są bardzo dyskretne i trud− no zauważalne. U małych dzieci są to przede wszystkim: przedłużająca się żółtaczka noworodków, opóź− nienie w rozwoju psychicznym i fizycznym dziec− ka, np. nieprawidłowy wzrost, trudności w przyj− mowaniu pokarmów, zaparcia, zmniejszenie ru− chliwości dziecka, ochrypły głos, zimna, łuszczą− ca się skóra, hipotonia mięśniowa. U dzieci starszych stwierdza się: zahamowa− nie wzrostu, nietolerancję zimna, zaparcia, sen− ność, spowolniałą mowę, bóle głowy, suche, łam− liwe, cienkie włosy, suchą, szorstką skórę, trudno− ści w nauce, opóźnione pokwitanie, osłabione odruchy ścięgniste. W badaniach laboratoryjnych u obu grup mo− gą wystąpić: niedokrwistość normobarwliwa, zwiększona zawartość białka całkowitego i beta− globulin, przyspieszenie odczynu opadania krwi− nek czerwonych, podwyższone stężenie choleste− rolu i trójglicerydów, niska aktywność fosfatazy alkalicznej [17].

Rozpoznanie Subkliniczną niedoczynność tarczycy rozpo− znaje się na podstawie podwyższonego stężenia TSH przy stężeniach T4 i FT4 mieszczących się w granicach normy, dlatego należy wykluczyć czynniki i leki powodujące wzrost TSH i TSH po TRH (dopaminolityki, metoklopramid, sulfapiry− dyna, chlorpromazyna, leki blokujące receptor H2, haloperydol, lit, klomifen, jod, środki cieniujące zawierające jod używane do badań RTG) [5]. Na− leży wykluczyć również pierwotną niedoczynność nadnerczy oraz inne ciężkie choroby pozatarczy− cowe, a także błędy laboratoryjne i obecność w su− rowicy przeciwciał heterofilnych [6]. Podsumo− wując, subkliniczną niedoczynność tarczycy roz− poznaje się po wykluczeniu ww. przyczyn według schematu [5] zamieszczonego na rycinie 2. Algo− rytm postępowania w subklinicznej niedoczynno− ści tarczycy u osób dorosłych z uwzględnieniem kobiet w ciąży, zaburzeń owulacji lub bezpłodno− ści został przedstawiony przez Coopera [18].

175

Subkliniczna niedoczynność tarczycy u dzieci

oznaczenie stężenia TSH determination of TSH

stężenie TSH: 5,01–9,99 mU/l TSH level

możliwa subkliniczna hipotyreoza possible subclinical hipothyroidism

oznaczenie stężenia FT4 determination of FT4

stężenie FT4: 0,71–1,83 ng/dl FT4 level

wniosek: subkliniczna hipotyreoza conclusion: subclinical hipothyroidism

Ryc. 2. Rozpoznanie subklinicznej niedoczynności tar− czycy [5] Fig. 2. Diagnosis of subclinical hypothyroidism [5]

Leczenie subklinicznej niedoczynności tarczycy Decyzje o leczeniu pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy należy podejmować in− dywidualnie. Zastosowanie leczenia hormonami tarczycy jest uzasadnione wtedy, kiedy testy czyn− ności tarczycy, zalecone po zaobserwowaniu swoi− stych objawów, potwierdzą rozpoznanie. Gdy sub− kliniczna niedoczynność tarczycy zostanie wykryta w badaniach laboratoryjnych, pacjenci powinni być poddani szczegółowemu wywiadowi i badaniu fi− zykalnemu, by stwierdzić występowanie dyskret− nych klinicznych objawów hipotyreozy; dopiero po ich stwierdzeniu należy rozpocząć leczenie. W każ− dym przypadku należy również ocenić skutki, jakie może wywołać u pacjenta długotrwałe leczenie hor− monalne. Lewotyroksyna jest lekiem z wyboru ze względu na długi okres półtrwania, stabilność w su− rowicy, wysoką biodostępność i wiele możliwych sposobów dozowania. Podstawową zasadą jest sto− sowanie najniższej możliwej dawki pozwalającej na normalizację stężenia TSH, ustąpienie objawów i uniknięcie działań niepożądanych. Leczenie tyro− ksyną jest zwykle bezpieczne. Istnieje jednak ryzy− ko przedawkowania, którego objawami są tyroto− ksykoza lub supresja TSH [6].

Piśmiennictwo [1] Kucharska A., Rymkiewicz−Kluczyńska B.: Subkliniczna niedoczynność tarczycy u dzieci – niedoceniony pro− blem kliniczny. Pediatr. Pol. 2002, 77, 547–552. [2] Kucharska A., Rymkiewicz−Kluczyńska B.: Niedoczynność tarczycy w wieku przedpokwitaniowym – natural− na ewolucja choroby na przykładzie trojga dzieci. Pediatr. Pol. 2002, 77, 603–608. [3] Korman E.: Niedoczynność tarczycy: etiopatogeneza i podział. Pediatr. Prakt. 1996, 4, 323–331. [4] Łącka K., Warmuz−Stangierska I., Gembicki M.: Tragiczne następstwa późnego rozpoznawania i leczenia wro− dzonej niedoczynności tarczycy. Pol. Tyg. Lek. 1993, 27–28, 631–633. [5] Gertig T., Korman E.: Subkliniczna niedoczynność tarczycy. Pediatr. Prakt. 1996, 4, 377–382. [6] Cushing G. W.: Subkliniczna niedoczynność tarczycy. Medycyna po Dyplomie 1994, 2, 28–33. [7] Eiris−Punal J., DelRioGarma M., DelRioGarma M. C., Lojo Rocamonde S., Novo Rodriguez I., Castro−Ga− go M.: Long term treatment of children with epilepsy with valproate or carbamazepine may cause subclinical hy− pothyroidism. Epilepsia 1999, 40(12), 1761. [8] Schellong G., Bramswig J. H., Hornig Franz I., Schwarze E. W., Potter R., Wannenmacher M.: Hodgkin's dis− ease in children: combined modality treatment for stages IA, IB, and IIA. Results in 356 patients of the Ger− man/Austrian Pediatric Study Group. Ann. Oncol. 1994, 5, Suppl. 2, 113–115. [9] Bucci I., Napolitano G., Giuliani C., Lio S., Minnucci A., DiGiacomo F., Calabrese G., Sabatino G., Palka G., Monaco F.: Zinc sulfate supplementation improves thyroid function in hypozincemic Down children. Biol. Trace Elem. Res. 1999, 67(3), 257–268. [10] Rubello D., Pozzan G. B., Casara D., Girelli M. E., Boccato S., Rigon F., Baccichetti C., Piccolo M., Better− le C., Busnardo B.: Natural course of subclinical hypothyroidism in Down's syndrome: prospective study results and therapeutic considerations. J. Endocrinol. Invest. 1995, 18(1), 35–40. [11] Nauman J.: Komentarz. Medycyna po Dyplomie 1994, 2, 32–33. [12] Moore D. C.: Natural course of subclinical hypothyroidism in childhood and adolescence. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1996, 150, 293–297. [13] Tunbridge W. M. G., Brewis M., French J.: Natural history of autoimmune thyroiditis. BMJ 1981, 282, 258–262. [14] Gordin A., Lamberg B. A.: Spontaneus hypothyroidism in symptomless autoimmune thyroiditis: a long−term fol− low−up study. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1981, 15, 537–543. [15] Gruneiro de Papendieck l., Iorcansky S., Rivarola M. A., Bergada C.: Variations in clinical hormonal and se−

176

R. PAWŁOWICZ, B. IWAŃCZAK

rological expressions of chronic lymphocytic thyroiditis (CLT) in children and adolescent. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1982, 16, 19–28. [16] Maenpaa J., Raatikka M., Rasanan J., Taskien E., Wager O.: Natural course of juvenile autoimmune thyroi− ditis. J. Pediatr. 1985, 107, 898–904. [17] Korman E.: Niedoczynność tarczycy: obraz kliniczny i leczenie. Pediatr. Prakt. 1996, 4, 333–343. [18] Cooper D. S.: Subclinical Hypothyroidism. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 260–265.

Adres do korespondencji: Barbara Iwańczak II Katedra i Klinika Pediatrii, Gastroenterologii i Żywienia AM ul. M. Skłodowskiej−Curie 50/52 50−369 Wrocław

Praca wpłynęła do Redakcji: 24.01.2003 r. Po recenzji: 5.06.2003 r. Zaakceptowano do druku: 5.06.2003 r. Received: 24.01.2003 Revised: 5.06.2003 Accepted: 5.06.2003