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QUANDO L’IPEROMOCISTEINEMIA E’ SPIA DI MALATTIA METABOLICA CONGENITA Sabrina Paci, Elisabetta Salvatici Clinica Pediatrica - Ospedale San Paolo Università degli Studi di Milano

MALATTIE METABOLICHE • Più di 600 malattie note. • Trasmissione: principalmente autosomica recessiva, ma anche autosomica dominante, X-linked, matrilineare. NB casi sporadici! • Se intese singolarmente sono malattie rare, ma se considerate nel loro insieme 1:500! • Distribuzione: panetnica.

MALATTIE METABOLICHE: esordio Possibile dalla vita intrauterina all’età adulta! Tanto più precoce è l’esordio, tanto più: • sono gravi • la prognosi è infausta • rapido deve essere l’intervento terapeutico necessità di sospetto e diagnosi precoci!

MALATTIE METABOLICHE: come riconoscerle • • • • • •

ANAMNESI FAMILIARE + OSTETRICA ANAMNESI “ALIMENTARE” SEGNI E SINTOMI suggestivi (differenti età!) ODORI PARTICOLARI (urine-corpo) PATTERN BIOCHIMICO QUADRO CLINICO ALL’ESORDIO (Distress metabolico tipo “intossicazione”, Malattie da deficit energetico, Malattie che coinvolgono “molecole complesse”).

IPEROMOCISTEINEMIA SEVERA-OMOCISTINURIA

IPEROMOCISTEINEMIA SEVERAOMOCISTINURIA Comprende 3 forme: • Difetto di trans-sulfurazione: deficit CBS (cistationina beta-sintetasi), responsabile di OMOCISTINURIA CLASSICA • Difetti di rimetilazione: deficit MTHFR (metilenetetraidrofolato reduttasi) deficit funzionale MS (metionina sintasi), correlata a disordini del metabolismo della cobalamina.

IPEROMOCISTEINEMIA SEVERAOMOCISTINURIA

From: World J Gastroenterol. 2009 January 21; 15(3):257-263

IPEROMOCISTEINEMIA SEVERAOMOCISTINURIA Comprende 3 forme: • Difetto di trans-sulfurazione: deficit CBS (cistationina beta-sintetasi), responsabile di OMOCISTINURIA CLASSICA • Difetti di rimetilazione: deficit MTHFR (metilenetetraidrofolato reduttasi) deficit funzionale MS (metionina sintasi), responsabile di disordini del metabolismo della cobalamina.

OMOCISTINURIA CLASSICA • Più frequente causa di omocistinuria. • Malattia metabolica congenita a trasmissione autosomica recessiva (locus gene: 21q22.3). • Incidenza stimata dai programmi di screening neonatale pari a circa 1:20.000 (mentre il numero dei pazienti diagnosticati è inferiore a 1:100.000!).

OMOCISTINURIA CLASSICA • E’ una malattia progressiva, ad esordio possibile dall’età pediatrica a quella adulta; quasi tutti i pazienti diventano sintomatici entro i 30 anni di vita, presentando manifestazioni principalmente di natura neurologica o psichiatrica. • INTOSSICAZIONE CRONICA!

OMOCISTINURIA CLASSICA: eziopatogenesi • E’ causata dal deficit di cistationina betasintasi (CBS), enzima responsabile della conversione dell’omocisteina (Hcy) in cisteina (Cys) nel ciclo metabolico della metionina (aminoacido essenziale!). NB Normalmente in questa via metabolica la metionina viene invece trans-metilata ad omocisteina, che a sua volta è poi trans-sulfurata a cistationina oppure rimetilata a metionina.

OMOCISTINURIA CLASSICA: quadro biochimico I principali reperti biochimici sono: • Iperomocisteinemia severa (omocisteina plasmatica > 50 μmol/L) • Ipermetioninemia • Ridotti livelli plasmatici di cisteina • Omocistinuria (elevate concentrazioni di omocisteina nelle urine).

OMOCISTINURIA CLASSICA: forme La piridossina (Vitamina B6) è cofattore della CBS e necessaria per la sua ottimale attività enzimatica. Esistono 2 forme principali di omocistinuria classica: 1. B6-responsiva la somministrazione ad alte dosi di B6 riduce la concentrazione plasmatica di omocisteina

2. B6-NON responsiva.

OMOCISTINURIA CLASSICA: manifestazioni cliniche Il deficit di CBS coinvolge principalmente 4 organi/apparati, con sintomi e segni variamente associati tra di loro: a. occhio b. scheletro c. sistema nervoso centrale d. apparato vascolare.

OMOCISTINURIA CLASSICA: manifestazioni cliniche OCCHIO Frequenti Ectopia lentis Iridodonesi Miopia

Meno frequenti Glaucoma Atrofia ottica Degenerazione retinica Distacco della retina Cataratta Anomalie corneali

OMOCISTINURIA CLASSICA: manifestazioni cliniche SCHELETRO Frequenti Osteoporosi Pectus excavatum Scoliosi Vertebre biconvesse (“codfish”) ↑ lunghezza ossa lunghe Metafisi irregolari ed allargate Spicule metafisarie Anomalie epifisarie Palato ogivale

Meno frequenti Aracnodattilia Ossa carpali allargate Alterazioni età ossea Pectus carenatum Ginocchio valgo Cifosi IV metacarpo corto

OMOCISTINURIA CLASSICA: manifestazioni cliniche SISTEMA NERVOSO Frequenti Ritardo mentale Disturbi psichiatrici Segni extrapiramidali

Meno frequenti Crisi epilettiche Anomalie EEG

OMOCISTINURIA CLASSICA: manifestazioni cliniche APPARATO VASCOLARE

Frequenti Occlusioni vascolari Flush malari Livedo reticularis

OMOCISTINURIA CLASSICA: manifestazioni cliniche ALTRI SEGNI E SINTOMI

Capelli chiari e fragili Cute sottile Coinvolgimento epatico (“fegato grasso”) Ernia inguinale Miopatia Anomalie endocrinologiche Anomalie della coagulazione

OMOCISTINURIA CLASSICA: evoluzione clinica • L’omocistinuria progressiva.

classica

From: Mudd et al., Am J Hum Genet. 1985 Jan;37(1):1-31

è

una

malattia

OMOCISTINURIA CLASSICA: diagnosi • La diagnosi avviene troppo spesso tardivamente, quando il paziente presenta già importante sintomatologia oculare e/o ripetuti eventi tromboembolici. • Una diagnosi precoce, e di conseguenza l’avvio tempestivo di un’adeguata terapia, consentono di prevenire le complicanze della patologia e pertanto di migliorare la qualità di vita dei soggetti affetti.

OMOCISTINURIA CLASSICA: diagnosi • La diagnosi deve essere sospettata sulla base di alcuni segni e/o sintomi: ectopia lentis miopia severa (> 5 diottrie), stranamente precoce e a rapida progressione miopia associata a ritardo mentale e habitus marfanoide sintomatologia neurologica e/o psichiatrica (non responsiva alla terapia) eventi tromboembolici in giovane età.

OMOCISTINURIA CLASSICA: diagnosi • La conferma diagnostica si ottiene poi tramite: quadro biochimico già descritto dimostrazione di ridotta attività enzimatica residua in fibroblasti coltivati analisi genetica (ad oggi descritte più di 130 mutazioni, di cui sono alcune rilevanti clinicamente)

OMOCISTINURIA CLASSICA: terapia • Obiettivi principali del trattamento sono: limitare l’evoluzione dei segni e sintomi già presenti e prevenirne la comparsa di nuovi ridurre il rischio di eventi vascolari tromboembolici assicurare normale crescita e sviluppo migliorare la qualità di vita del paziente.

OMOCISTINURIA CLASSICA: terapia • Approcci terapeutici: Piridossina (vitamina B6) + acido folico + vitamina B12: la somministrazione di alte dosi di vitamina B6 (100 mg/Kg/die, massimo 1 g/die) nelle forme responsive consente di “spingere” la rimetilazione dell’omocisteina attraverso il ciclo di rimetilazione folati-dipendente.

OMOCISTINURIA CLASSICA: terapia • Approcci terapeutici: 2) Dieta povera di metionina e ricca di cistina: unitamente alle vitamine B6, B12 ed acido folico, è risultata efficace nel prevenire il ritardo mentale nelle forme di deficit di CBS non responsive alla vitamina B6 per i pazienti precocemente diagnosticati (screening neonatale).

OMOCISTINURIA CLASSICA: terapia • In presenza di una forma resistente alla vitamina B6, la restrizione proteica ha l’obiettivo primario di far scomparire completamente l’omocisteina libera e di ottenere tassi di omocisteina totale < 50 μmol/L, escludendo così il rischio di trombosi.

OMOCISTINURIA CLASSICA: terapia • Dieta controllata povera di metionina (150200 mg/die; NB la metionina rappresenta il 3% delle proteine), escludendo dalla dieta tutte le proteine di origine animale e gli alimenti con elevate concentrazioni di proteine vegetali (es: legumi secchi, farina, frutti oleosi).

OMOCISTINURIA CLASSICA: terapia • E’ necessario integrare il valore energetico degli alimenti esclusi attraverso l’utilizzo di prodotti ipoproteici, quali ad esempio pasta, riso, pane, biscotti. • Supplementazione attraverso l’uso di miscele aminoacidiche specifiche prive di metionina (lifelong!).

OMOCISTINURIA CLASSICA: terapia • Approcci terapeutici: 3) Betaina: dimostrata efficace in entrambe le forme di malattia nel ridurre le concentrazioni plasmatiche di omocisteina, se utilizzata in aggiunta al trattamento vitaminico e alla dieta.

OMOCISTINURIA CLASSICA: terapia • Il Cystadane® è una polvere per uso orale contenente il principio attivo della betaina anidra. • Agisce come donatore di gruppi metilici nella rimetilazione dell’omocisteina in metionina nei pazienti con omocistinuria, determinando una riduzione delle [omocisteina]pl del 20-30% rispetto al basale.

OMOCISTINURIA CLASSICA: terapia • Betaina - precauzioni: Casi non comuni di edema cerebrale ed ipermetioninemia grave sono stati segnalati da 2 settimane a 6 mesi dall’inizio della terapia, con completo recupero dopo la sospensione della terapia con Betaina. Le [Metionina]pl devono essere attentamente monitorate all’inizio e periodicamente durante il trattamento, e mantenute < 1000 μmol/L.

OMOCISTINURIA CLASSICA: terapia • Posologia del Cystadane®: Età < 10 anni: 100 mg/Kg/die per os, suddiviso in 2 dosi giornaliere Età > 10 anni e adulti: 6 g/die per os, suddiviso in 2 somministrazioni giornaliere (3 g + 3 g) In età pediatrica la dose può essere aggiustata in base alla risposta al trattamento (monitorata attraverso la misurazione dei livelli di omocisteina nel plasma). Lo scopo è mantenere la [omocisteina]pl ≤ 15 μmol/L; lo steadystate si ottiene solitamente entro un mese.

IPEROMOCISTEINEMIA SEVERAOMOCISTINURIA Comprende 3 forme: • Difetto di trans-sulfurazione: deficit CBS (cistationina beta-sintasi), responsabile di OMOCISTINURIA CLASSICA • Difetti di rimetilazione: deficit MTHFR (metilenetetraidrofolato reduttasi) deficit funzionale MS (metionina sintasi), responsabile di disordini del metabolismo della cobalamina.

DEFICIT MTHFR • Rara causa congenita di omocistinuria, a trasmissione autosomica recessiva e prevalenza non nota. • I pazienti presentano severo deficit dell’enzima MTHFR, coinvolto nella sintesi del Metil-THF, forma attiva dei folati, indispensabile per la rimetilazione dell’omocisteina a metionina.

DEFICIT MTHFR: quadro biochimico La ridotta rimetilazione dell’omocisteina a metionina comporta: • Iperomocisteinemia severa (omocisteina plasmatica > 50 μmol/L) • Concentrazione plasmatica di metionina normale o ridotta • Omocistinuria (elevate concentrazioni di omocisteina nelle urine).

DEFICIT MTHFR:

clinica

• L’esordio avviene solitamente nel primo anno di vita con severe manifestazioni neurologiche, crisi ricorrenti di apnea, microcefalia, convulsioni, paraparesi, paraplegia. • Non è presente anemia megaloblastica.

DEFICIT MTHFR:

clinica

• Esistono anche forme ad esordio più tardivo (fino all’età adulta) con regressione mentale, atassia, ma più spesso sintomatologia psichiatrica con gravi disturbi comportamentali o tipo schizofrenia (legati ad eventi cerebro-vascolari?).

DEFICIT MTHFR:

diagnosi

La diagnosi deve essere sospettata, una volta riscontrata l’iperomocisteinemia severa, sulla base di: • Concentrazioni plasmatiche e liquorali di MTHF • Dosaggio attività residua dell’enzima MTHFR su linfociti, fibroblasti, fegato.

DEFICIT MTHFR:

terapia

• Betaina, in combinazione con metionina, piridossina (vitamina B6), vitamina B12 e supplementazione di acido folico.

From: metagene.de

IPEROMOCISTEINEMIA SEVERAOMOCISTINURIA Comprende 3 forme: • Difetto di trans-sulfurazione: deficit CBS (cistationina beta-sintasi), responsabile di OMOCISTINURIA CLASSICA • Difetti di rimetilazione: deficit MTHFR (metilenetetraidrofolato reduttasi) deficit funzionale MS (metionina sintasi), correlata ai disordini del metabolismo della cobalamina.

DEFICIT FUNZIONALE MS DISORDINI DEL METABOLISMO DELLA COBALAMINA • Gli enzimi coinvolti sono: a. MS (Metionina sintetasi): responsabile della rimetilazione dell’Hcy a metionina attraverso la via metabolica folati-dipendente b. Metil-malonilCoA mutasi: è l’enzima responsabile della conversione intramitocondriale di MetilmalonilCoA in SuccinilCoA.

DEFICIT FUNZIONALE MS DISORDINI DEL METABOLISMO DELLA COBALAMINA • La VITAMINA B12 è fondamentale per un’ottimale attività di entrambi gli enzimi. • Pertanto disordini del metabolismo intracellulare della cobalamina possono indirettamente influenzare l’attività enzimatica di MS e MetilmalonilCoA mutasi, determinando omocistinuria.

DEFICIT FUNZIONALE MS DISORDINI DEL METABOLISMO DELLA COBALAMINA

Methylmalonic aciduria without Homocystinuria Homocystinuria with Methylmalonic aciduria Homocystinuria without Methylmalonic aciduria

OMOCISTINURIA CON METILMALONICO ACIDURIA • • • •

Comprende i difetti di Cobalamina C, D, F. Rare (1:100.000 nati vivi). Trasmissione autosomica recessiva. In particolare, il deficit di Cbl C (più frequente) causa alterata conversione della cobalamina della dieta nelle sue due forme metabolicamente attive: metilcobalamina e adenosilcobalamina.

OMOCISTINURIA CON METILMALONICO ACIDURIA: quadro biochimico I principali reperti biochimici sono: • Iperomocisteinemia • Concentrazione plasmatica di metionina normale o ridotta • Abnorme escrezione di Acido metilmalonico nelle urine (acidi organici urinari).

OMOCISTINURIA CON METILMALONICO ACIDURIA: clinica Sono stati riconosciuti 2 principali fenotipi clinici: 1) Early-onset: l’esordio è solitamente grave, acuto, nei primi giorni o mesi di vita 2) Late-onset: in età adolescenziale o anche adulta, è solitamente meno grave.

OMOCISTINURIA CON METILMALONICO ACIDURIA: manifestazioni cliniche EARLY ONSET

LATE ONSET

EARLY ONSET

LATE ONSET

Pancitopenia

+

+/-

Ipotonia

++

-

Acidosi

+

-

Ritardo PM/mentale

++

+/-

Difficoltà di alimentazione

++

-

Difficoltà di alimentazione

+

-

Ritardo di crescita

++

-

Crisi epilettiche

-

++

SEU

+

+/-

Sintomatologia psichiatrica

+

-

Insufficienza renale

+/-

+/-

Microcefalia

-

+

Note dismorfiche

+

-

Spasticità

-

++

Segni cardio-polmonari

+

-

Mielopatia

-

++

Eventi trombo-embolici

-

+/-

Anomalie deambulazione

++

-

Gastrite atrofica

+/-

-

Nistagmo

++

-

Idrocefalo

+

-

Deficit visivo

++

+/-

Alterazioni sostanza bianca

+

+

Atrofia ottica

+

-

Atrofia cerebrale

++

+

Retinopatia pigmentaria

+

+/-

Lesioni gangli della base

+

-

altro

OMOCISTINURIA CON METILMALONICO ACIDURIA: terapia • Supplementazione di Vitamina B12, Betaina e Acido folico:

la vitamina B12 viene somministrata normalmente IM ad alte dosi per massimizzare l’attività enzimatica La betaina e l’acido folico per ridurre le [omocisteina]pl ed aumentare quelle di metionina.

OMOCISTINURIA CON METILMALONICO ACIDURIA: prognosi • La [omocisteina]pl rimane spesso elevata a dispetto del trattamento. • La prognosi è peggiore nelle forme earlyonset, che presentano una minor risposta alla terapia sui sintomi/segni neurologici e oculari, e sono gravate da un’elevata mortalità precoce.

OMOCISTINURIA CON METILMALONICO ACIDURIA: prognosi • La prognosi invece delle forme late-onset sembra essere migliore, con minor coinvolgimento oculare (soprattutto degenerazione retinica) e neurologico, presentando inoltre un’evoluzione più lenta di malattia.

IN CONCLUSIONE… • L’omocistinuria è una diagnosi DIFFICILE da effettuare. • L’esordio talvolta lento e possibile a qualunque età, la non-specificità dei segni/sintomi e la rarità della malattia ne rendono l’identificazione SPESSO TARDIVA O MISCONOSCIUTA evoluzione severa e con complicanze che espongono il paziente a gravi rischi per la propria vita!

Consulenza Specialistica Centro Clinico di Riferimento per le Malattie Metaboliche Ereditarie

IN CONCLUSIONE… • Le malattie metaboliche ereditarie sono patologie rare se considerate singolarmente, ma nel loro complesso più frequenti di quanto si possa credere. • In epoca neonatale spesso esordiscono con segni e sintomi aspecifici, che mimano condizioni più frequenti (es. prematurità, infezioni/sepsi,…). • Si tratta spesso di patologie progressive multisistemiche, che conducono ad exitus il paziente se non diagnosticate e trattate in modo corretto. • Solo attraverso la conoscenza dell’ampia variabilità fenotipica d’esordio e l’interpretazione degli esami metabolici di I e II livello è possibile identificarle precocemente al fine di impostare: un approccio diagnostico sistematico un approccio terapeutico personalizzato.

FOLLOW UP: necessità di percorso integrato tra famiglia, ospedale e territorio PEDIATRA E MEDICO DI FAMIGLIA

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Grazie per l’attenzione!