Biologia e patologia della tiroide

Patologia della tiroide Biologia e patologia della tiroide Luca Mazzucchelli Istituto cantonale di patologia, Locarno

ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008

• Classificazione dei tumori tiroidei e significato clinico delle numerose varianti istopatologiche • Aspetti controversi della diagnostica istopatologica (follicolare vs. papillare, benigno vs. maligno) • Ruolo della biologia molecolare e dell‘immunoistochimica nella diagnostica ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008

Classificazione dei tumori della tiroide (WHO 2004) • Tumori dell‘epitelio follicolare o metaplastico della tiroide • Tumori delle cellule C • Tumori con differenziazione follicolare e delle cellule C • Tumori con differenziazione timica o dell‘epitelio branchiogeno • Tumori di elementi linfocitici (linfomi) • Tumori delle paratiroidi intratiroidee • Tumori mesenchimali ed altri tumori ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008

70-85

Carcinoma follicolare

5-10

Linfoma Carcinoma indifferenziato Carcinoma poco differenziato (insulare) ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008

– Crescita invasiva focale e minima („minimally invasive“) – Crescita invasiva estesa („widely invasive“)

• • • • • • •

Carcinoma papillare Carcinoma a cellule colonnari Carcinoma mucoepidermoide Carcinoma mucoepidermoide sclerosante con eosinofilia Carcinoma mucinoso Carcinoma poco differenziato (carcinoma insulare) Carcinoma indifferenziato (anaplastico)

Carcinoma papillare

Frequenza (%)

Carcinoma papillare

Carcinoma midollare

• Adenoma follicolare (compresi adenoma oncocitico e tumore trabecolare ialinizzante) • Carcinoma follicolare (compreso carcinoma oncocitico)

ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008

Frequenza approssimativa dei tumori maligni della tiroide Tipo

Tumori dell‘epitelio follicolare e metaplastico della tiroide

5 4-5 2-5 0.4-10 Da :CDM Fletcher. Diagnostic Histopathology of tumors, Elsevier Ltd. 2007 ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008

1

Esame estemporaneo

Esame estemporaneo

Fissazione in formalina

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Variante

Carcinoma papillare

60%

38%

Senza metastasi

Recidiva locale o linfonodale (80-90%) 10-30% DOD

Metastasi a distanza 10-20% 50-90% DOD

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Variante

Caratteristiche

Pazienti giovani; tumori Buona relativamente grandi; con o senza capsula: micro- o macrofollicolari; diagnosi difficile

Spesso maschi, forme diffuse e incapsulate; raro

Diffuso e sclerosante

Bambini e adolescenti; Spesso metastasi importante fibrosi e linfonodali e a distanza; flogosi; angioinvasione; prognosi buona raro (1,8%) Caratteristiche nucleari di carcinoma papillare ma citoplasma ossifilo

A cellule alte („tall cell“) Pazienti piú anziani; spesso maschi; tumori grandi con crescita extraghiandolare, necrosi e angioinvasione

Eccellente (anche in presenza di metastasi linfonodali). Sopravvivenza a 5 anni quasi 100%

Piú aggressivo (?)

Prognosi

A celllule colonnari

Oncocitico

Follicolare

2%

5-10% recidiva

Prognosi

Scoperta incidentale; diametro < 1 cm; pazienti leggeremente piú anziani; 35% delle autopsie; spesso multifocale, aspetto cicatriziale

Metastasi Metastasi linfonodali a distanza

90-95% guarigione

Caratteristiche

Microcarcinoma

Variabile

Variante follicolare

Variante a cellule alte „tall cell“

Come carcinoma papillare classico

Altre varianti (molto rare): Whartin tumor-like; a cellule chiare; trabecolare; cribriforme-morulare; CPT con stroma lipomatoso; CPT con stroma esuberante (fasciitis-like); CPT con metaplasia a cellule fusate; CPT dedifferenziato ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008

Variante diffusa-sclerosante Microcarcinoma Da :CDM Fletcher. Diagnostic Histopathology of tumors, Elsevier Ltd. 2007

2

Variante follicolare del carcinoma papillare • Macroscopicamente simile a adenoma/carcinoma follicolare • Papille assenti • Alterazioni nucleari caratteristiche per CPT (anche solo focalmente, prevalentemente al margine tumorale)

Hirokawa M et al: Observer variation of encapsulated follicolar lesions of the thyroid gland. Am J Surg Pathol 2002, 16:1508

ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008

Criteri diagnostici per carcinoma papillare in lesioni follicolari incapsulate della tiroide Criteri maggiori • Nuclei ovali • Nuclei sovrapposti • Cromatina chiara e incisure nucleari • Corpi psammomatosi

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Papille abortive Follicoli irregolari Colloide scuro Pseudoinclusioni nucleari • Cellule giganti polinucleate

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Oncogene RET/PTC RET-TRK

Criteri minori

PTC1-10

Carcinoma papillare: 40% (0%-87%) Carcinoma follicolare: 0% Marcatore diagnostico? Monitoraggio del decorso? RET/PTC1 in 60% di carcinomi follicolari oncocitici

CPT è caratterizzato da alterazioni genetiche mutualmente esclusive 1. Traslocazione RET/PTC è specifica per CPT. Diversi geni (PTC1-10) sono coinvolti. La frequenza varia a seconda dell‘età del paziente, della variante istologica di CPT e dall‘esposizione degli individui a raggi ionizzanti 2. Mutazione RAS 3. Mutazione BRAF Ruolo patogenetico del sistema di transduzione RET/RAS/BRAF/MAPK nel CPT

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3

Alterazione genetica

Tipo di tumore

Frequenza

RET/PTC traslocazioni

CPT classico /micro (RET/PTC1) Variante „tall cell“ (RET/PTC3) Diffuso sclerosante (RET/PTC1) Post-radiazione (RET/PTC3)

20-60%

TRK/TPMR

CPT classico

10%

Mutazioni di RAS

Variante follicolare CPT Adenoma follicolare Carcinoma follicolare

15% 33% 22%

BRAF V600E

CPT classico Variante „tall cell“ Microcarcinoma

40-60% 15% 5%

BRAF K601E

Variante follicolare CPT

7-10%

11% 80-90%

Carcinoma follicolare

75-90% Senza metastasi

5-20% 2-5% Metastasi Metastasi linfonodali a distanza

70-80% guarigione

Recidiva locale (80-90%) 10-30% DOD

20-30% recidiva

Metastasi a distanza 50-90% DOD

Carcinoma follicolare

Da :CDM Fletcher. Diagnostic Histopathology of tumors, Elsevier Ltd. 2007

Carcinoma follicolare

Minimamente invasivo „minimally invasive“

• Incapsulato (minimamente invasivo) ƒ Solo con infiltrazione della capsula ƒ Con infiltrazione vascolare limitata (4)

Estesa invasione „widely invasive“

• Estesamente invasivo (widely invasive)

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4

CPT minimamente invasivo

Livello 1

Livello 2

Livello 3

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Carcinoma follicolare

CPT: invasione vascolare SI

NO

Invasione capsulare

Invasione vascolare 4

Estesamente invasivo

47-50 anni

53-59 anni

Recidiva locale

no

rara

rara

si

Metastasi linfondali

no

rare

rare

13-24%

Metastasi a distanza

~0%

rare (5%) tardive

occasionali

29-60%

Prognosi

Mortalità ~0%

Mortalità Mortalità 3-5% (tardiva) (18%)

Trattamento

Lobectomia

Tiroidectomia

NO

Mortalità 35-50%

Tiroidectomia Tiroidectomia radioiodio radioiodio

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Riarrangiamento PPARγ t(2;3)

PAX8

PPARγ

t(3;7)

FTCF

PPARγ

X

PPARγ

t(1;3)

Carcinoma follicolare: 40-70% Adenoma follicolare: 8-27% Carcinoma papillare: occasionale (?)

ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008

Neoplasia follicolare: patogenesi evidenza per accumolo di mutazioni (“multistep”)

Mutazione/attivazione RAS Altri fattori

Instabilità cromosomica

Epitelio follicolare PAX8-PPARγ Altri fattori

Adenoma e carcinoma follicolare

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5

Lesione follicolare: come fare?

Nuclei „chiari“ presenti

Nuclei „chiari“ sospetti Nuclei „chiari“ assenti

Invasione presente

Invasione sospetta

Invasione assente

Carcinoma papillare, variante follicolare

Carcinoma papillare, variante follicolare

Carcinoma papillare, variante follicolare

Carcinoma ben differenziato, NAS

Tumore ben differenziato, malignità incerta

Tumore ben differenziato, malignità incerta

Carcinoma follicolare

Tumore follicolare, dignità incerta

Adenoma follicolare

Rosai J: Handling of thyroid follicular pattrned lesions. Endocr Pathol 2005, 16:279

CPT- VF

Adenoma foll.

Carcinoma foll.

Ck5/6

68%

0% (?)

8%

Ck19

98% (57%)

5-20% focale

0% (?)

CK high

100%

0% (?)

0% (?)

Galectin-3

forte

10%

occasionale

HBME-1

70% (45%)

0-10%

occasionale

TPO

debole

forte

debole

EMA

83%

46%

42%

CD15

32% (aggress.)

S-100

79%

43%

43%

Bcl1

aggress.

-

agress.

Bcl2

debole

+

debole

PPARγ

0% (?)

0% (?)

100%

Immunoistochimica RET

CPT; Assente in lesioni benigne; anticorpi monoclonali poco attendibili

Citocheratina 19

CPT > Carcinoma e adenoma follicolare

HBME-1

CPT, carcinoma follicolare; assente o raro i lesioni benigne

Galectin-3

CPT, carcinoma follicolare; raro in adenomi e lesioni benigne

PPARγ

Tumori folicolari> CPT; assente in lesioni benigne

Altri

Tireoglobulina, calcitonina, CEA, TTF-1, marcatori neuroendocrini, ki67, COX-2, ciclina D1, PTEN, ecc.

Fisher S, Asa SL: Application of immunohistochemistry to thyroid neoplasms Arch Pathol Lab Med 2008, 132:359

Conclusioni • Carcinoma papillare è il carcinoma tiroideo piú frequente • Tumori tiroidei sono 2-4 volte piú frequenti nelle donne rispetto agli uomini • Tumori ben differenziati vengono diagnostcati in pazienti giovani e tumori poco differenziati in pazienti piú anziani • Pazienti giovani (