clinica degli errori nella differenziazione sessuale

PATOLOGIA SISTEMATICA II Costanzo Moretti Docente di Endocrinologia Dipartimento di Medicina Interna Università di TorVergata

CLINICA DEGLI ERRORI NELLA DIFFERENZIAZIONE SESSUALE

Terminologia Ermafrodita vero Persona che possiede sia tessuto gonadico ovarico che tessuto gonadico testicolare

P Pseudoermafrodita d f dit maschile hil Persona le cui gonadi sono esclusivamente testicoli ma i cui dotti genitali genitali, o i genitali esterni, esterni od entrambi presentano il fenotipo di una femmina od un fenotipo maschile differenziato in modo incompleto

Pseudoermafrodita femminile Persona le cui gonadi sono esclusivamente ovaie ma i cui genitali esterni presentano un fenotipo con caratteristiche maschili

Classificazione delle anomalie dello sviluppo sessuale 1. Disordini della differenziazione gonadale •

Disgenesia dei tubuli seminiferi (Sindrome di Klinefelter)

•

Disgenesia gonadale e sue varianti (Sindrome di Turner)

•

Forme complete ed incomplete di disgenesia gonadale XX ed XY

•

Ermafroditismo vero

Classificazione delle anomalie dello sviluppo sessuale 2. Pseudoermafrotidismo femminile •

Indotto dagli androgeni Iperplasia surrenale congenita virilizzante Deficit aromatasico (CYP19 P450arom) Mutazioni del gene per il recettore dei glucocorticoidi Eccesso di androgeni e progestinici in utero

•

Non-indotta dagli androgeni – implicati altri fattori teratogeni che inducono anche malformazioni del tratto intestinale e renale

Classificazione delle anomalie dello sviluppo sessuale 3. Pseudoermafroditismo maschile (A) •

Agenesia o ipoplasia delle cellule di Leydig dovuta a mutazioni che inducono difetto del recettore LH/HCG

•

Errori congeniti della biosintesi del testosterone Difetti enzimatici che influenzano la sintesi di corticosteroidi e testosterone a. Deficit di StAR (CAH lipoide) b. Deficit eterozigote della CYP17 P450scc c. Deficit 3βHSD tipoII d. Deficit CYP17 P450c17 e. Sindrome di Smith-Lemli-Opitz (deficit di 7 diidrocolesteroloreduttasi) Difetti enzimatici che influenzano p primitivamente la sintesi testicolare di testosterone a. Deficit CYP17 P450c17 (17,20 liasi) b Deficit 3βHSD tipoIII b.

Classificazione delle anomalie dello sviluppo sessuale 3 Pseudoermafroditismo maschile (B) 3. •

Difetti nei tessuti target androgeno-indipendenti Resistenza agli ormoni androgeni a. Sindrome da resistenza completa (CAIS) e sue varianti comportanti femminilizzazione testicolare b. Sindrome da resistenza incompleta (PAIS) e sue b varianti (Reifenstein) c. Resistenza agli androgeni con fenotipo normale maschile (infertilitità) Difetti nel metabolismo del testosterone dei tessuti periferici, deficit di 5αreduttasi tipo 2 (SRD5A2 – ipospadia pseudovaginale p g p perineoscrotale))

Classificazione delle anomalie dello sviluppo sessuale 3. Pseudoermafroditismo maschile (C) •

Pseudoermafroditismo maschile disgenetico Disgenesia gonadale XY incompleta Mosaicismo XO/XY Anomalie strutturali di Y (mutazioni SRY) Sindromi di Denys-Drash e Fraiser (mutazioni WT1) Sindrome WRAG (delezione WT1) Displasia campomelica (mutazioni SOX9) Mutazioni SF1 Duplicazioni DAX1 e WNT4 Delezione DMRT1 9p10q10q Sindrome ATRX (mutazioni XH2) Sindrome da regressione testicolare

Classificazione delle anomalie dello sviluppo sessuale 3. Pseudoermafroditismo maschile (D) •

Difetti nella sintesi, sintesi secrezione o risposta all all’ormone ormone antimulleriano: sindrome da persistenza dei dotti mulleriani)

•

Abuso di ingestione materna di progestinici

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Inquinamento ambientale (endocrine disruptors)

4 Forme non classificate di anormale sviluppo 4. sessuale Nei maschi : • Ipospadie • Genitali esterni ambigui in maschi XY con anomalie congenite multiple Nelle femmine : • Assenza o anomalo sviluppo di vagina, utero e tube (Si d (Sindrome di R Rokitansky-Kuster) kit k K t )

Disordini della differenziazione gonadale •

Disgenesia dei tubuli seminiferi (Sindrome di Klinefelter)

•

Disgenesia gonadale e sue varianti (Sindrome di Turner)

•

Forme complete ed incomplete di disgenesia gonadale XX ed XY

•

Ermafroditismo vero

Sindrome di Klinefelter costituzione genetica

47,XXY origina da una non-disgiunzione dei cromosomi sessuali durante la prima o la seconda divisione meiotica di entrambe i genitori o, meno frequentemente , da una non-disgiunzione non disgiunzione mitotica nello zigote al momento della fertilizzazione o subito dopo. La fertilizzazione di un uovo 46,XX da parte di uno spermatozoo Y oppure di un uovo X da parte di uno spermatozoo 46,XY porta ad uno zigote 47,XXY. La non-disgiunzione mitotica dei cromosomi sessuali in uno zigote 46,XY porta a cellule 47,XXY e a cellule figlie 45 45,Y Y (non vitali)

Aspetti clinici della Sindrome di Klinefelter Cariotipo Ereditarietà

Fenotipo p genitale g Gonadi

Habitus

Profilo ormonale

47,XXY Sporadica (1:1000 ♂), associata ad età materna ate a avanzata, a a ata, non o disgiunzione durante la prima o seconda divisione meiotica in entrambe i g genitori (67% ( materna, 33% paterna), non disgiunzione mitotica Maschile Testicoli posizionati nello scroto, sottili, disgenesia dei tubuli seminiferi, azoospermia, iperplasia delle cellule di Leydig Bassa o normale virilizzazione alla pubertà, ginecomastia, arti inferiori sproporzionatamente lunghi Livelli di testosterone lievemente diminuiti FSH ed LH elevati

Prepubertà Ginecomastia

47,XXY

• Basso peso alla nascita • Lieve maggiore incidenza di anomalie li congenite it • Sviluppo emozionale

Pubertà • Basso peso alla nascita • Altezza • Risposta LH ed FSH al GnRH • Ipoplasia testicolare • Risposta del Tesosterone alla HCG • Ginecomastia

Varici arti inferiori Ipoplasia testicolare

Altezza

Grado severo di ialinizzazione dei tubuli seminiferi e clumping delle cellule di Leydig

47,XXY ANOMALIE ASSOCIATE • Anomalie della funzione tiroidea • Maggiore incidenza di diabete mellito • Maggiore predisposizione al K della mammella • Assenza di maggiore gg p predisposizione p al tumore ma presenza di più alta incidenza di tumori a cellule germinali • Osteoporosi (controbilanciata da terapia con T)

Varianti della Klinefelter • Mosaicismo 46,XY/47XXY • Crescita accelerata • 48,XXYY • 48,XXXY , e 48,XXYY , • 49,XXXXY • Maschi 46,XX

• Ritardo mentale • Crescita accelerata • Anormalità scheletriche • Ipoplasia p p dei genitali g esterni spesso ambigui per ipospadia, scroto bifido, criptorchidismo

47,XXXY

Ialinizzazione dei tubuli Cl Clumping i delle d ll cellule ll l di Leydig L di Assenza di cellule germinali

Disordini della differenziazione gonadale g •

Disgenesia dei tubuli seminiferi (Sindrome di Klinefelter)

•

Disgenesia gonadale e sue varianti (Sindrome di Turner)

•

Forme complete F l ed d iincomplete l di di disgenesia i gonadale d l XX ed XY

•

Ermafroditismo vero

Sindrome di Turner costituzione genetica

45,X origina da una non-disgiunzione o perdita cromosomica durante la gametogenesi in entrambe i genitori che porta alla presenza di uno spermatozoo o di un uovo che manca di un cromosoma sessuale. sessuale Questa condizione può verificarsi tra fertilizzazione e prima divisione di clivaggio dalla anafase, oppure, meno verosimilmente, a causa di una nondisgiunzione mitotica con perdita della linea cellulare complementare 47,XXX o 47,XYY

45,X0

Caratteri clinici 1. Fenotipo femminile 1 2. Bassa statura 3. Infantilismo sessuale con gonadi rudimentali 4. Anomalie somatiche 5. Mortalità embrionaria

45,X0 ,

Facies

Torace

microgatia pieghe epicantali anomalie delle orecchie e della bocca ptosi e strabismo arco palatino

Q Quadrato, , a forma di scudo Aumento dello spazio inter Areolare Coartazione arco aortico ed anomalie cardiovascolari

Altre anomalie

Quarto metacarpo breve Anomalie renali Cubitus valgus Nevi e cheloidi Anomalie delle unghie Otite media ricorrente Disordini dell’udito Ritardo mentale Anomalie scheletriche

Collo

Corto e largo Linea di inserzione dei capelli nel lato posteriore bassa Cute membranosa

Bassa statura

45,X0 ,

45,X0 , bassa statura

45,X0 linfedema delle estremità

B Bonnevie-Ullrich i Ull i h syndrome d

45,X0 T tt genitale Tratto it l e genitali it li esterni t i femminili f i ili immaturi, i t i ovaie a forma di sottili strisce strutturalmente consistenti in struma fibroso organizzate a spirale in assenza di follicoli primordiali in associazione a vestigia g di elemti midollari e tubuli mesonefrici rudimentali

Follow-up dell dell’adulto adulto con Sindrome di Turner Base

Cariotipo C i ti Ecografia pelvica e renale Ecocardiografia Biochimica ed autoimmunità tiroidea Gonadotropine

Annuale

Esame fisico (BMI, composizione corporea, PA, parametri vitali) Funzione tiroidea Insulina e glicemia a digiuno e lipidi a digiuno Funzione epatica e renale

Ogni 3-5 anni

Ecocardiografia g Densitometria ossea Audiogramma

Disgenesia gonadica e sue varianti Range della espressione fenotipica f e gonadale nelle varianti della disgenesia gonadale e sua correlazione con la costituzione dei cromosomi sessuali. La differenziazione del fenotipo e gonadale dipende dalla proporzione di cellule 45,X verso cellule 46XX o 47XXX (somatiche e germinali). Similmente la presenza di un cromosoma X strutturalmente abnorme può modificare alcuni aspetti della sindrome classica. In caso di mosaicismo 45X/46XY o di un cromosoma Y strutturalmente anomalo si possono avere vari gradi di differenziazione testicolare

46,XXpDELEZIONE DEL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA X (Xp-) variabilità del fenotipo sessuale

Mestruazioni Gonfiore mani e piedi Quarto metacarpo corto

Bassa statura Tutto il braccio

Deleto in prossimità del centromero

Delezione più corta del braccio corto

Caratteri sessuali secondari

45,X/46,XY variabilità del fenotipo sessuale

45,X/46,XY (16% 68%) (16%-68%)

45,X/46,XY mosaicismo con gonadoblastoma femminilizzante Bassa statura, nevi, cubitus valgus, anomalie delle unghie Massa tumorale

Isole l di SertoliS li Leydig.like e cellule germinali

Disgenesia gonadica pura Questo termine si applica ad un fenotipo femminile con cariotipo 46XX o 46XY associato a presenza di gonadi streak rudimentali fenotipo sessuale che rimane infantile, di statura normale o elevata in assenza di stigmati somatiche di disgenesia gonadica. • STATURA NORMALE • INFANTILISMO SESSUALE • GONADI STREAK BILATERALI • GENITALI INTERNI ED ESTERNI FEMMINILI NORMALI • AMENORREA • ELEVATI LIVELLI DI GONADOTROPINE • ASSENZA DELLE STIGMATI SOMATICHE DELLA DISGENESIA GONADICA • CARIOTIPO 46 XY

Ermafroditismo vero

Presenza di tessuto ovarico (contenente follicoli) e testicolare

Laterale

Testicolo presente da un lato ed ovaio dall dall’altro altro

Bilaterale

Testicoli ed ovaie presenti in entrambe i lati

Tubuli seminiferi immaturi

Unilaterale

Tessuto testicolare ed ovarico presente da un solo lato

Genitali

Ambigui, frequente criptorchidismo, ovotestis frequentemente localizzati nelle pieghe labioscrotali

Oociti e follicoli

Pseudoermafroditismo femminile iperplasia surrenale congenita

Vie di biosintesi steroidea

Difetti biosintetici che comportano iperplasia surrenale congenita