Da un “banale” scompenso cardiaco a una repentina insufficienza

caso clinico

Da un “banale” scompenso cardiaco a una repentina insufficienza renale acuta: il problema era nel sangue Eleonora Spaggiari, Maria Sole Simonini, Francesca Franco, Fabrizio Boni, Giuseppe Chesi Dipartimento di Medicina Interna, Ospedale “C. Magati” Scandiano, AUSL di Reggio Emilia

IL CASO CLINICO

Come interpretare questi dati? Quale l’ipotesi diagnostica più probabile? Data la sostanziale negatività del D-dimero e della troponina I, la diagnosi più probabile sembra essere quella di uno scompenso cardiaco e pertanto la paziente viene trattata, per le prime 24 ore, con infusione endovenosa di nitroderivati e furosemide; successivamente la medesima terapia viene somministrata per via orale, aggiungendo

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La signora R.B., di anni 74, giunge alla nostra attenzione, nell’agosto 2008, riferendo comparsa di dispnea ingravescente, con ortopnea obbligata, accompagnata da astenia e sensazione gravativa in sede retrosternale. L’anamnesi patologica remota risulta sostanzialmente muta, fatta eccezione per la presenza di ipertensione arteriosa in trattamento con atenololo e clortalidone, con soddisfacente controllo. All’ingresso la paziente si presenta visibilmente dispnoica e tachipnoica. L’EO non risulta sostanzialmente dirimente, rilevando la presenza di rantoli prevalentemente ai campi medio-basali di sinistra. Agli esami bioumorali dell’ingresso si riscontra lieve anemia (Hb 12,1 g/dl), lieve leucocitosi (WBC 11.090/ul), urea 32,3 mg/dl, creatininemia 1,12 mg/dl (filtrato glomerulare 61 ml/min), LDH 687 U/l, protidemia totale pari a 6 g/dl, troponina I negativa, D-dimero 554 ng/ml, proBNP 4558 pg/ml. All’EGA si riscontra alcalosi respiratoria (pH 7,5, pO2 67 mmHg, pCO2 31 mmHg, HCO326 mmol/l). All’ECG si rileva la presenza di aspecifiche alterazioni della ripolarizzazione prevalenti nelle precordiali di destra, mentre alla radiografia del torace emerge una lieve ridistribuzione biapicale del flusso vascolare.

un Ace-inibitore (ramipril) e un antiaggregante (acido acetilsalicilico 160 mg). Inizialmente si osserva un discreto miglioramento della dispnea, con scomparsa del dolore precordiale, pur persistendo marcata astenia. Nelle ore successive si assiste a un calo significativo dei valori pressori (la pressione arteriosa sistolica scende a 100 mmHg e anche oltre). A distanza di 36 ore dall’ingresso vengono controllati i principali esami bioumorali, con riscontro di modesta anemizzazione (Hb 10,8 g/dl), peggioramento della funzione renale (creatininemia 2,29 mg/dl), LDH 630 UI/l, uricemia 8,7 mg/dl e all’elettroforesi sierica delle proteine riscontro di ipogammaglobulinemia (albumina 58%, alfa1 globuline 4,7%, alfa2 globuline 17%, gamma globuline 7,2%). La troponina rimane sempre negativa. Esegue anche un ecocardiogramma, che mostra una cinetica globale conservata (FE 55%), camere cardiache non dilatate, moderata insufficienza mitralica, lieve insufficienza polmonare, sclerosi aortica lieve, pattern diastolico di tipo restrittivo. Questi dati fanno propendere per uno scompenso di tipo diastolico. La paziente tuttavia continua a presentare marcata astenia, valori pressori molto bassi (la pressione arteriosa sistolica rimane intorno a 80-90 mmHg), e dalla terza giornata compare anche nausea e una certa sensazione gravativa in sede epigastrica con inappetenza. La situazione sembra evolvere in maniera inesorabile e, a fronte di una relativa stabilità dal punto di vista soggettivo (la paziente riferisce infatti miglioramento della sintomatologia, con scomparsa della nausea dopo l’introduzione in terapia dell’aloperidolo a basso dosaggio), in sesta giornata compaiono oligo-anuria e accentuazione dei segni di congestione polmonare. I nuovi esami bioumorali mostrano un netto peggioramento della funzione renale (creatininemia 9,57 mg/dl, con un filtrato glomerulare pari a 5 ml/min).

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Quali i potenziali meccanismi dell’ira? Viene eseguita ecografia renale che non evidenzia aspetti compatibili con una nefropatia cronica e, pur con i limiti della metodica, non documenta la presenza di stenosi bilaterale delle arterie renali. Tra le varie ipotesi (Tabella 1) viene preso in considerazione il trattamento con ACE-inibitore, che era stato iniziato proprio durante il ricovero. L’IRA da ACE-inibitori non si verifica solamente in caso di stenosi renale bilaterale, ma importanti fattori di rischio per la comparsa di nefropatia sono rappresentati dall’associazione di ACE-inibitori con una contrazione del VEC (volume ematico extracellulare), quale si verifica in corso di terapia diuretica e per il concomitante uso di FANS. Nel caso specifico, la paziente presentava all’ingresso un valore di filtrato glomerulare (calcolato secondo la formula di C-G) già ridotto, era stata eseguita terapia diuretica anche per via endovenosa ed era stata intrapresa terapia con acido acetilsalicilico. Nell’ipotesi di un’IRA prerenale da disidratazione, aggravata dalla terapia farmacologica (associazione Ace-inibitore/diuretico, Ace-inibitore/ FANS), vengono sospesi i farmaci in questione e si inizia blanda idratazione ev. Il giorno successivo la paziente presenta un netto peggioramento clinico, segni di scompenso cardiaco incipiente e ulteriore incremento della creatininemia (10,93 mg/ dl). Viene pertanto trasferita in Reparto di Nefrologia per sottoporsi a trattamento emodialitico. L’ipotesi diagnostica spiega il decorso clinico della paziente? Avreste eseguito altre indagini? Gli accertamenti diagnostici intanto procedono. Ci si accorge che un esame chimico-fisico delle urine, nonostante faccia parte degli esami di routine, non era stato eseguito. All’esame urine si riscontra elevata densità, in accordo all’oligoanuria, emoglobinuria con eritrocituria, ma con rari cilindri e per lo più ialino-granulosi, proteinuria apparentemente importante dal punto di vista quantitativo. Tuttavia, trattandosi di paziente anurica e cateterizzata, l’esame urine non è attendibile. Viene quindi scartata l’ipotesi della sindrome nefrosica, anche per l’assenza delle altre condizioni che caratterizzano la sindrome nefrosica: ipercolesterolemia, ipertensione arteriosa, ipoalbuminemia ed edemi. A uno striscio di sangue periferico si rileva la presenza di plasmacellule pari al 47% della formula, non rilevabile nei precedenti controlli dell’emocromo.

Tab. 1 Principali cause di IRA prerenale.

Ipovolemia vera • Emorragie • Da perdite idrosaline effettive (vomito, diarrea, eccessiva terapia diuretica, abuso di lassativi, sudorazione profusa, drenaggi, ustioni, diuresi osmotica) Ipoperfusione renale • Cause emodinamiche renali (uso di FANS, ACE-inibitori, aneurisma dell’aorta addominale, stenosi/occlusione dell’arteria renale, sindrome epato-renale) • Cause emodinamiche sistemiche (ipotensione arteriosa, ridotta gittata cardiaca, shock cardiogeno, vasodilatazione periferica) Stati di edema • Insufficienza cardiaca • Cirrosi epatica • Sindrome nefrosica ponente monoclonale sierica a tipo catene leggere l e, ancor più, di una importante escrezione della componente monoclonale nelle urine. A questo punto si esegue una biopsia osteomidollare che documenta una massiva infiltrazione plasmacellulare a livello del midollo osseo (70-80%) (Figura 1). Viene pertanto posta diagnosi di mieloma micromolecolare, una patologia caratterizzata da una espansione clonale di plasmacellule, che risultano in realtà difettose e pertanto non riescono a secernere Ig monoclonali. Tale patologia è frequentemente complicata, già dalle fasi iniziali, da un quadro di insufficienza renale. Da segnalare inoltre marcato incremento della b2-microglobulina (35,7 UI/l) e una ipogammaglo-

Plasmacellule nello striscio di sangue periferico: quale significato? Esiste un collegamento con l’ira? Le ulteriori indagini diagnostiche si orientano pertanto verso una patologia ematologica e da esse viene la conferma della presenza di una com18 Decidere in Medicina - Anno X n. 3 giugno 2010

Fig. 1 Striscio di midollo osseo, con evidenza di elevato numero di plasmacellule.

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Fig. 2 Tracciato elettroforetico della paziente, con evidenza di ipogammaglobulinemia.

L’EVIDENZA Il mieloma multiplo (MM) è una malattia tumorale a elettiva localizzazione nel midollo osseo, caratterizzata dalla proliferazione di un singolo clone di plasmacellule, in grado di produrre nella maggior parte dei casi elevate quantità di un’im-

munoglobulina (componente monoclonale) rilevabile all’elettroforesi sierica e/o urinaria. Raramente può trattarsi di casi non secernenti.

Eziologia L’eziologia è sconosciuta. Tra le concause più accreditate vengono riconosciute l’esposizione a radiazioni ionizzanti (radiologi o tecnici di radiologia, aree colpite da esplosioni nucleari) o a sostanze chimiche (asbesto, benzene, lucite), una predisposizione familiare, una stimolazione antigenica protratta. L’incidenza è intorno a 2-4 casi/100.000 persone all’anno e aumenta con l’aumentare dell’età (l’età media alla diagnosi è di 67 anni). In aumento, anche se ancora rari, i casi a esordio giovanile. Colpisce ambo i sessi in egual misura. Nelle statistiche statunitensi risulta che la prevalenza è superiore nella razza nera rispetto a quella caucasica.

Tab. 2 Condizioni cliniche associate a ipogammaglobulinemia.

Immunodeficienza comune variabile Indotte da farmaci: corticosteroidi, carbamazepina ecc. Disordini genetici Anomalie cromosomiche: trisomia 21 Malattie infettive: HIV, altre malattie virali Neoplasie: leucemia linfatica cronica, linfoma, mieloma, ipogammaglobulinemia con timoma (s. di God) Malattie sistemiche: immunodeficienza da eccessiva perdita di immunoglobuline (ustioni, s. nefrosica, linfangectasia, diarrea grave)

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bulinemia con riduzione delle varie sottopopolazioni di Ig (Figura 2), che era sfuggita alla prima osservazione, ma che in presenza di insufficienza renale progressiva dovrebbe sempre far sospettare una patologia ematologica, quale il mieloma micromolecolare. Nella Tabella 2 vengono riportate le principali cause di ipogammaglobulinemia; importante è tenere in considerazione anche le cause meno ovvie e non sottovalutare il riscontro occasionale di tale reperto di laboratorio.

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Sintomatologia

Diagnosi

I sintomi caratteristici sono quelli legati all’infiltrazione di organi e tessuti a opera delle cellule neoplastiche e all’eccessiva produzione di immunoglobuline monoclonali. Le principali manifestazioni sono rappresentate da: • dolori ossei, soprattutto a carico dello scheletro assile; • infezioni (20% dei pazienti) per deficit dell’immunità umorale e in un secondo momento dell’immunità cellulare conseguente all’infiltrazione midollare; • insufficienza renale (30% dei pazienti) a lenta evoluzione; • sindrome da iperviscosità (5-10% dei pazienti), legata alla presenza nel sangue dell’immunoglobulina abnorme. Meno frequenti risultano: alterazioni dell’emostasi (accentuata tendenza al sanguinamento), manifestazioni neurologiche (disturbi del sensorio, dolori nevritici, deficit motori e sensitivi secondari a compressioni radicolari), amiloidosi (5% dei pazienti). Possibili sintomi da anemia e/o piastrinopenia1.

Di recente, i criteri per la diagnosi di mieloma sono stati revisionati nella stesura delle ultime linee guida internazionali. 1. Plasmacellule midollari ≥ 10% e/o presenza di plasmocitoma confermato istologicamente. 2. Presenza di componente monoclonale nel siero e/o nelle urine (se non è rilevabile una componente monoclonale – MM non secernente – è richiesta un’infiltrazione midollare di almeno il 30% e/o un plasmocitoma dimostrato istologicamente). 3. Disfunzione d’organo correlata al MM (1 o più): [C] calcio elevato nel siero (calcemia >10,5 mg/l); [R] insufficienza renale (creatininemia >2 mg/ dl); [A] anemia (Hb < 10 g/dl); [B] lesioni osteolitiche o osteoporosi. La diagnosi viene formulata quando sussistono contemporaneamente tutti i 3 criteri. Allo stato attuale, il generale consenso della comunità scientifica è che un trattamento debba essere iniziato solo nei pazienti che abbiano un MM sintomatico con danno d’organo.

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Percorso diagnostico Le principali indagini diagnostiche sono rappresentate da: • Esame obiettivo completo. • Parametri di laboratorio: esame emocromocitometrico (anemia), funzione renale (creatininemia), elettroforesi delle siero-proteine (componente monoclonale nel 90% dei casi, soprattutto IgG, IgA meno frequentemente; ipogammaglobulinemia). Nel 10% dei casi il mieloma multiplo è di tipo micromolecolare, quindi non si rileva la componente monoclonale all’elettroforesi sierica, ma solo all’elettroforesi urinaria. Altri esami da sangue periferico: ipercalcemia (30%), iperuricemia (40%), aumento della viscosità plasmatica, LDH, b-2 microglobulina, proteinuria di Bence-Jones (70%). • Immunofissazione sierica e urinaria: determinazione del tipo di componente monoclonale e delle catene leggere eliminate nelle urine. • Esami invasivi: aspirato di midollo osseo e biopsia osteomidollare per: 1. esame citologico (plasmacellule > 10%); 2. esame istologico; 3. immunofenotipo (metodica meno specifica delle altre ai fini diagnostici): CD 38+, Pca 1+, CD137+; 4. citogenetica (tradizionale e FISH): alterazioni presenti nel 30-50%dei casi. Le più frequenti sono a carico del cromosoma 14: t(11;14), t(14;16), t(4;14), t(2;8), t(8;22), inoltre monosomia 13, delezione q13, delezione 17p2. • Esami strumentali: radiografia standard dello scheletro in toto, eventualmente risonanza magnetica, scintigrafia ossea meno sensibile dei radiogrammi standard per la determinazione delle lesioni litiche. Studio TC, RM e PET in alcuni casi selezionati3. 20 Decidere in Medicina - Anno X n. 3 giugno 2010

Varianti cliniche Mieloma micromolecolare (il caso della nostra paziente): manca la componente monoclonale, presente invece la proteinuria di Bence-Jones. Le plasmacellule reagiscono solamente con antisieri anticatene k o l. Mieloma non secernente: le plasmacellule non producono alcuna catena immunoglobulinica. La diagnosi è possibile solamente con la determinazione dell’infiltrato plasmacellulare midollare. In genere si osserva una riduzione marcata delle immunoglobuline policlonali. Plasmocitoma solitario dell’osso o extramidollare: il midollo osseo non è coinvolto, la malattia si localizza a livello di un solo segmento osseo o un organo extramidollare (apparato respiratorio, rene, intestino, organi linfatici), di norma il picco monoclonale è modesto o assente. Leucemia plasmacellulare (rara): plasmacellule nel sangue periferico > 15% dei globuli bianchi. Tale forma esordisce più frequentemente in età giovanile4.

Stadiazione e prognosi La classificazione secondo Durie e Salmon fu introdotta circa trent’anni fa e considerata un modello semplice e pratico per valutare la gravità della malattia: in base a esso i pazienti vengono suddivisi in tre diversi stadi in funzione del grado di anemia, dei livelli di calcemia, presenza e numero di lesioni litiche, quantità della componente monoclonale all’elettroforesi proteica. Inoltre, all’interno dei vari stadi si distingue la presenza (B) e l’assenza (A) di insufficienza renale (Tabella 3). Più recentemente è stato introdotto un nuovo modello per la stadiazione del MM, definito In-

ternational Staging System (ISS), che sulla base di due soli parametri bioumorali: la b2-microglobulina e l’albumina, suddivide i pazienti affetti da MM in tre diverse categorie (Tabella 4). Rispetto al precedente ha il vantaggio di essere maggiormente riproducibile, correla meglio con la prognosi, ma presenta alcuni limiti, il più importante dei quali è che non sempre riflette lo stato di attività della malattia (nello stadio III della ISS è compreso un gruppo eterogeneo di pazienti nei quali la b2-microglobulina può essere elevata sia per lo stato di progressione della malattia sia per la presenza di insufficienza renale). La maggior parte degli studi raccomanda l’impiego di entrambi i modelli per la valutazione della prognosi, mentre nessuno dei due risulta adeguato per la stratificazione del rischio tera-

Terapia Negli ultimi anni il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi è andato incontro a significativi cambiamenti, con notevole miglioramento della sopravvivenza. Senza alcun trattamento, la sopravvivenza media di un paziente con mieloma in fase di attività è di circa 6 mesi. Con l’impiego del trattamento combinato melphalan-prednisone (MP), la sopravvivenza media sale a 3 anni. Ricorrendo alla chemioterapia ad alte dosi seguita dal trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT), la sopravvivenza media sale a 5 anni. La terapia del mieloma multiplo comprende: la terapia specifica della malattia e la terapia di supporto. Una delle principali considerazioni nella scelta del trattamento specifico è la reale possibilità da parte del paziente di ricevere le alte dosi di chemioterapia (HDC) seguite dal HSCT. Inoltre, fattori specifici legati alla malattia (presenza o meno di lesioni osteolitiche, anemia e danno renale) giocano un ruolo importante nella decisione di intraprendere un trattamento specifico, che viene riservato, pertanto, solo alle forme attive di malattia. Non ci sono infatti evidenze che iniziando un trattamento definitivo in pazienti con mieloma indolente o mieloma smoldering si ottenga un miglioramento della sopravvivenza. Esistono diversi schemi di terapia, ma in linea generale ci si orienta come segue: • Pazienti di età inferiore a 65 anni, considerati candidati al HSCT, vengono sottoposti a una iniziale terapia di induzione con alte dosi di desametasone, che non causa danni permanenti alle cellule staminali. In caso di buona risposta il paziente viene successivamente sottoposto a polichemioterapia ad alte dosi, seguita da raccolta di cellule staminali periferiche circolanti e quindi all’autotrapianto. • Pazienti di età superiore a 65 anni e in generale pazienti non candidati all’autotrapianto vengono sottoposti a diverse combinazioni di farmaci, tra cui chemioterapici, corticosteroidi,

Tab. 4 International Staging System (ISS).

Stadio

Criteri

Mediana sopravvivenza (mesi)

I

b2-M 3,5 g/l b2-M