Diapositiva 1 - Associazione Assacci

PRIMO CONVEGNO NAZIONALE ASSOCIAZIONE ANOMALIE CORPO CALLOSO 22 – 23 SETTEMBRE 2012

Background genetico e work-up

diagnostico dell’agenesia del corpo calloso Simone Gana Servizio di Genetica Medica Ospedale San Raffaele Milano

100 000 miliardi ( 1014) di cellule

46 cromosomi 23 di origine paterna

23 di origine materna

30000 geni in duplice copia (1/3 espressi anche o solo nell’encefalo)

Anomalie genetiche

- Cromosomiche - Geniche

(di numero, di struttra)

(nella sequenza del DNA)

Anomalie cromosomiche numeriche

Anomalie cromosomiche di struttura

1. Delezioni: comportano un cambiamento nella quantità di materiale genetico di un cromosoma e provocano, come conseguenza, la perdita di un tratto di materiale genetico e della relativa informazione in esso contenuta. Il segmento deleto può essere localizzato in un punto qualsiasi lungo il cromosoma

Anomalie cromosomiche di struttura

2. Duplicazioni: comportano un cambiamento nella quantità di materiale genetico di un cromosoma per raddoppiamento di un tratto di esso. Le duplicazioni possono essere o non essere letali per un individuo. La dimensione del tratto duplicato può variare in modo considerevole e segmenti duplicati possono trovarsi in punti diversi del cromosoma o uno vicino all’altro

Anomalie geniche: mutazioni

Alterano la sequenza del DNA • Sostituzioni: una coppia di basi nel DNA è sostituita da un’altra coppia • Inserzioni: consistono nell’acquisizione di una o più coppie di basi • Delezioni: consistono nella perdita di una o più coppie di basi

Trasmissione ereditaria dei caratteri mendeliani

- Eredità autosomico dominante (AD) • Un individuo affetto possiede un’alterazione in una sola copia di uno specifico gene,

• Un individuo affetto ha comunemente almeno un genitore affetto, • La patologia si manifesta uguale misura nei due sessi

in

• Un figlio di una persona affetta e di una persona non affetta ha il 50% di probabilità di essere affetto

Trasmissione ereditaria dei caratteri mendeliani

- Eredità autosomico recessiva (AR) • Un individuo affetto possiede un’alterazione in entrambe le copie di uno specifico gene (omozigote) • Solitamente entrambi i genitori sono portatori eterozigoti di una mutazione e generalmente asintomatici

• La patologia si manifesta in uguale misura nei due sessi • Una coppia di portatori sani avrà il 25% di probabilità di concepire un figlio affetto, il 50% di probabilità di avere un figlio portatore sano ed il 25% di probabilità di avere un figlio genotipicamente normale

25%

Trasmissione ereditaria dei caratteri mendeliani

- Eredità X-Linked (XL) • Solo i maschi manifestano la patologia dal momento che ereditano, dalla madre generalmente sana, un difetto genico localizzato sul cromosoma X. • Le donne portatrici di un difetto genico sul cromosoma X avranno, ad ogni gravidanza, una probabilità pari al 50% di trasmettere lo stesso difetto ai figli maschi che saranno affetti ed una probabilità pari al 50% di avere figlie femmine a loro volta portatrici (sane) del difetto genico materno.

Il corpo calloso è la principale commissura che collega i due emisferi cerebrali

E’ costituito da più di 190 milioni di assoni neuronali Si forma tra la 8^ e la 17^ settimana di gestazione Costituito da 4 parti 1. Rostro 2. Genu 3. Corpo 4. Splenio

Agenesia del corpo calloso (ACC) La ACC è una tra le malformazioni congenita dell’encefalo più comunemente osservate. Prevalenza nella popolazione generale: 1 – 7:1000. Prevalenza tra le persone con disabilità intellettiva: 2 – 3%.

Può essere: • Completa • Parziale (ipogenesia o disgenesia)

ACC Isolata • Circa 1/3 dei casi • Prognosi: 75-85% outcome positivo • Osservate anomalie sostanza bianca intraemisferica, corteccia frontoinsulare e del giro del cingolo

Sindromica • Fino all’80% dei casi presentano anomalie encefaliche associate (malformazione di Chiari II, malformazione di Dandy-Walker, difetti del tubo neurale, disordini di migrazione neuronale, oloprosencefalia), • Fino al 60% dei casi presentano altre malformazioni maggiori associate. • Prognosi: conseguente al quadro malformativo

Volpe et al., 2009

ACC: cause Nessun gene causativo noto specifico per ACC

• Genetiche Il 30 – 45% dei casi di ACC hanno una causa identificabile

• Infettive: TORCH, etc… • Vascolari • Tossiche: alcool (ACC in 6,8% di casi con FAS), acido valproico, ipotiroidismo, etc…

Cause genetiche Anomalie cromosomiche: 10% dei casi - Anomalie cromosomiche di numero

Trisomia 13

Trisomia 18 Trisomia 8 in mosaico, Triploidia

Trisomia 21

- Anomalie cromosomiche di struttura

• Chr 1: del1q44, del1p31.3p32.2 • Chr 2: del2q14 • Chr 4: del4p16 (WHS) • Chr 5: dup5p15.3p13.1, dup5p13.2

• Chr 11: dup11q23qter • Chr 13: del13q13.32 • Chr 14: dup14q23q24

• Chr 15: del15q13 • Chr 21: del21q11q22.1

• Chr 6: del6q23, dup6p25

• Chr 22: del22q12

• Chr 8: dup8p21p23, del8q24.3

• Chr X: delXp22

Cause genetiche Sindromi geniche: 20 - 35% dei casi

• AD (comprese forme sporadiche) • AR

• XL • Mitocondriali

Significato della diagnosi eziologica •Prognosi • Identificazione di trattamenti “medici e non” • Prevenzione delle complicanze • Non esecuzione di test diagnostici inutili • Contatto con associazioni di genitori • Consulenza genetica

Approccio metodologico al paziente con ACC Difetto isolato ??? •Valutazione cardiologica con ECG ed ecocuore

Condizione sindromica ??? Quadro plurisintomatico in cui sono variamente rappresentate le seguenti categorie di problemi:

• Ecoaddome completo

• malformazioni maggiori

• Valutazione oculistica

• malformazioni minori (dismorfismi) • anomalie in eccesso o in difetto dell'accrescimento staturo-ponderale • anomalie dello sviluppo (DD/ID)

• complicanze mediche

Indagini genetiche

Dai cromosomi ai geni

- Analisi molecolare del singolo gene - Next generation sequencing

Analisi cromosomica (cariotipo)

Array-CGH

Indagini genetiche

Array-CGH

Negativo

373 sindromi con ACC (diagnosi in 20 – 35% dei casi)

Anamnesi – Esame obiettivo + Malformazioni maggiori + Complicanze mediche

“Maniglie diagnostiche”

“Maniglie diagnostiche”

Strumenti informatici di ausilio diagnostico (LMD, Possum, OMIM), motori di ricerca (PubMed)

Diagnosi differenziale

Sospetto diagnostico Esami genetici “specifici” per sindromi monogeniche

Disabilità intellettiva (ID) - 254 sindromi con ACC e ID -

Anomalie associate

Sindrome

ID + macrocefalia

•Sindrome FG (XL, geni MED12, FLNA e CASK) •Sindrome acro-callosa (AR, gene GLI3) •Sindrome cranio-cerebello-cardiaca (AR) •Sindrome di Sotos (AD, gene NSD1)

ID + microcefalia

•Sindrome di Joubert (AR, eterogeneità genetica) •Sindromi CDG (AR, eterogeneità genetica) •Sindrome di Rubinstein Taybi (AD, geni CPB e EP300) •Sindrome di Seckel (AR, geni ATR e PCNT) •Sindrome di Coffin-Siris (AR) •Sindrome di Leigh (AR,XL,mit., geni SURF1, TYKY e MTATP6)

ID + retinopatia

•Sindrome Aicardi (XLD) •Sindrome di Joubert (AR, eterogeneità genetica) •Sindromi CDG (AR, eterogeneità genetica) •Sindrome di Leigh (AR,XL,mit., geni SURF1, TYKY e MTATP6) •Sindrome di Rubinstein Taybi (AD, geni CPB e EP300) •MEB (AR, geni POMGnT1 e POMT2) •Adrenoleucodistrofia (XL, gene ABCD1; neonatale: AR, gene PXR1PEX3) •Mucolipidosi (AR, eterogeneità genetica) •Sindrome cranio-cerebello-cardiaca (AR) *

Anomalie associate

Sindrome

ID + ipoacusia neurosensoriale

•Sindrome FG (XL, geni MED12, FLNA e CASK) •Sindrome acro-callosa (AR, gene GLI3) •Adrenoleucodistrofia neonatale (AR, gene PXR1PEX3)

ID + cardiopatia congenita

•Sindrome di Sotos (AD, gene NSD1) •Sindrome di Leigh (AR,XL,mit., geni SURF1, TYKY e MTATP6) •Sindrome FG (XL, geni MED12, FLNA e CASK) Sindrome G/BBB di Opitz (Eterogeneità genetica: del22q, gene Xp22 MID1) •Sindrome di Coffin-Siris (AR) •Sindrome acro-callosa (AR, gene GLI3)

ID + contratture articolari

•Sindrome di Marden-Walker (AR) •Sindromi CDG (AR, eterogeneità genetica) •Sindrome cerebro-oculo-facio-scheletrica (COFS)(AR, geni CSB, XPD-G/GS e ERC) •Sindrome FG (XL, geni MED12, FLNA e CASK)

ID + displasia corticale

•Sindrome Aicardi (XLD) •MEB (AR, geni POMGnT1 e POMT2) •Sindrome di Seckel (AR, geni ATR e PCNT) •Sindrome di Marshall-Smith (ereditarietà incerta) •Sindrome di Galloway-Mowat (AR) •XLAG (XL, gene ARX)

Anomalie associate

Sindrome

ID + miopatia

•MEB (AR, geni POMGnT1 e POMT2) •Sindrome di Marden-Walker (AR) •Sindrome di Leigh (AR,XL,mit., geni SURF1, TYKY e MTATP6) •Sindromi CDG (AR, eterogeneità genetica) •Adrenoleucodistrofia neonatale (AR, gene PXR1PEX3)

ID + nefropatia congenita

•Sindrome di Sotos (AD, gene NSD1) •Sindrome di Fryns (AR) •Sindrome oro-facio-digitale (OFD) tipo 1 (XLD, gene CXORF5) •Sindrome di Marden-Walker (AR) •Sindrome di Rubinstein Taybi (AD, geni CPB e EP300) Sindrome di Marshall-Smith (ereditarietà incerta)

ID + palatoschisi

•Sindrome Aicardi (XLD) •Sindrome ATR16 (Sporadica, microdelezione 16p) e ATRX (XL, gene XPN) •Sindrome OFD tipo 1 (XLD, gene CXORF5) •Sindrome di Marden-Walker (AR) •Sindrome G/BBB di Opitz (Eterogeneità genetica: microdelezione 22q, mutazione gene Xp22 MID1) •Sindrome di Baller-Gerold (AR, gene RECQL4) •Sindrome di Coffin-Siris (AR) •Sindrome di Seckel (AR, geni ATR e PCNT) •Sindrome di Rubinstein Taybi (AD, geni CPB e EP300)

Indagini genetiche

Rischio genetico “Potrà verificarsi di nuovo alle prossime gravidanze ?”

Isolata

Le forme isolate sono soprattutto casi sporadici (mutazione de novo di un gene dominante, ipotesi multifattoriale), rischio di ricorrenza ragionevolmente intorno al 5% Descritta ereditarietà AD, AR, XL: rischio di ricorrenza conseguente al pattern di trasmisisone

ACC

Sindromica (cromosomica, genica)

Nelle forme sindromiche il rischio di ricorrenza è conseguente alla natura (ereditario o de novo) ed al tipo (cromosomico o genico) di difetto genetico: counselling specifico per la condizione diagnosticata Nelle forme sindromiche sporadiche non definite nosologicamente: rischio di ricorrenza intorno al 5 – 10%