dojrzewanie płciowe - Warszawski Uniwersytet Medyczny

Rola układu podzgórzowo-przysdkowego Wpływ czynników

Zaburzenia okresu dojrzewania

zewnętrznych

wewnętrznych

Centra ponadpodwzgórzowe

neurotrnansmitery Podwzgórzowe neurohormony

Izabela Rogozińska Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii Warszawski Uniwersytet Medyczny

Przysadka Obwodowe narządy docelowe( hormony)

Dojrzewanie Okres

wewnątrzłonowy

GnRH, LH/FSH, Estrogeny, Testosteron ujemne sprzężenie zwrotne (od 20. tygodnia życia wewnątrzłonowego)

okołoporodowy 0.-2.(3.) rok życia okres "ciszy": 3.-7.(8.) rok życia przedpokwitanie: 8.-10. rok życia pokwitanie: >10. rok życia podokres wczesny: 8-12 lat środkowy: 12-16 lat późny: 16-23 lat

Cechy kliniczne

46XX

46XY

formowanie układu płciowego

gonada pierwotna

LH/hCG

jądro

dojrzewanie podwzgórza dodatnie sprzężenie zwrotne

komórki Sertoliego

mini-puberty

AMH małe stężenia hormonów, ujemne sprzężenie zwrotne generacja pulsów GnRH

pełna reaktywacja pulsów GnRH, dodatnie sprzężenie zwrotne

cisza hormonalna

początek rozwoju drugorzędnych cech płciowych (adrenarche)

rozwój drugorzędnych cech płciowych (gonadarche) menarche wykształcenie zdolności rozrodczych

Porównanie wydzielania gonadotropin w różnych okresach życia

komórki Leydiga

AMH

testosteron

jajnik rozwój przewodów Müllera: jajowody, macica, górna część pochwy

Zanik struktur Müllerowskich

rozwój przewodów Wolffa

DHT AR

E2--->dolna część pochwy, wargi sromowe, łechtaczka

Wirylizacja zewnętrznych narządów płciowych

Dojrzewanie płciowe 0kres w życiu człowieka , w którym zachodzą zmiany hormonalne i somatyczne prowadzące do osiągnięcia dojrzałości płciowej i płodności- jest to jeden z etapów trwającej przez całe życie ewolucji układu podwzgórze przysadka - gonady.

Cechy płciowe I rzędowe- gonady - zależą od kariotypu (genotypu) II rzędowe ( zewnętrzne narządy płciowe)zależą od steroidów płciowych III rzędowe- owłosienie , rozwój sutków,dymorfizm budowy- steroidy płciowe i androgeny nadnerczowe

Układ podwzgórze- przysadkagonady podwzgórze-ośrodek nadrzędnywydziela gonadoliberynę Przysadka- przedni płat-gonadotropinyLH i FSH gonady-odpowiadają za steroidogenezę i gametogenezę

Podwzórze generator pulsów gonadoliberynygrupa neuronów jądra łukowatego Wpływ wywierają: --neurony opioidowe, serotoninergiczne, adrenergiczne, dopaminergiczne,inne --bodźce czuciowe (ośrodki ponadpodwzgórzowe), rytm biologiczny, stres,stan odżywienia,szyszynka,

Fizjologia okresu dojrzewania to: • rozwój drugo- i trzeciorzędowych cech płciowych oraz • przyspieszenie tempa wzrastania zwane skokiem pokwitaniowym • zmiany w budowie ciała i psychice zgodne z dymorfizmem płciowym

Wiek rozpoczęcia dojrzewania: • fizjologicznie dolną granicą wiekową pojawiania się objawów dojrzewania ---ukończony 8 rok życia u dziewcząt ---ukończony 9 rok życia u chłopców (osobniczo zmienny w przedziale 8-18 lat, czas trwania dojrzewania również osobniczo zmienny-3-6 lat)

Przysadka na amplitudę, częstotliwość oraz stosunek stężenia LH i FSH- zasadniczy wpływ ma częstotliwość pulsów GnRH- niższe częstotliwości-wzrost FSH ( a spadek LH), wyższe częstotliwości pulsów wzrost pulsów LH Inne –aktywina (+),TGF beta (+),foliostatyna (-), inhibina(-),testosteron (-),estradiol(-), progesteron(-)

Gonady na funkcję wpływają gonadotropiny: --FSH (+) --na komórki ziarniste i komórki Sertollego --LH(+)-- na komórki otoczki i ciałka żółtego, na komórki Leydiga --FSH(+) i LH(+) na komórki rozrodcze

Teoria gonadostatu koncepcja obniżającej się wrażliwości receptorów podwzgórza na steroidy płciowe- powoduje to wzrost wydzielania gonadotropin i steroidów płciowych (Grumbach)

Okres dojrzewania płciowego charakteryzują dwa niezależne od siebie procesy; • adrenarche - wzrost aktywności nadnerczy w zakresie wydzielania hormonów steroidowych, objawami są owłosienie łonowe i pachowe • gonadarche - wzrost aktywności gonad, objawem jest rozwój drugorzędowych cech płciowych

Mechanizmy inicjujące dojrzewanie humoralna teoria gonadostatu teoria hamowania hormonalnego-hipotetyczny czynnik hamujący GnRh zanika i występuje dojrzewanie teoria pobudzania nerwowego- pojawia się czynnik inicjuj,acy- NPY, katecholaminy??? hipoteza somatyczna- krytyczna masa ciała 47,8 kg??!! ( wzrost zawartości tkanki tłuszczowej z 16% do 23,5%?), sygnały metaboliczne- leptyna, insulina

Zwiększenie wydzielania: • GnRh przez podwzgórze • gonadotropin LH i FSH przez przysadkę mózgową • steroidów płciowych - estrogenów i testosteronu przez gonady • androgenów nadnerczowych, głównie DHEA i DHEAS przez warstwę siatkowatą kory nadnerczy

Objawy dojrzewania Rozwój gruczołów piersiowych, powiększenie objętości jąder powyżej 3 ml rozwój owłosienia łonowego i pachowego rozwój anatomiczny i czynnościowy narządów płciowych skóra, tkanka podskórna, owłosienie i gruczoły potowe skok pokwitaniowy akceleracja dojrzewania szkieletu manarche, spermarche uzyskanie męskich i żeńskich proporcji budowy i składu ciała

Skok pokwitaniowy- czyli przyspieszenie tempa wzrastaniaregulacja hormonalna: wzrost wydzielania hormonu wzrostu wzrost czynników wzrostowych i insuliny wzrost liczby receptorów w narządach docelowych wzrost wydzielania steroidów płciowych tempo wzrastania przed okresem pokwitania: 5,5-7 cm /rok ; w skoku pokwitaniowym: 10-12 cm/rok

Okres dojrzewania charakteryzuje się: • wzrastającym pulsacyjnym wydzielaniem GnRH przez podwzgórze • GnRH stymuluje przysadkę mózgową do wydzielania FSH i LH • oraz wydzielania steroidów płciowych przez gonady

Ocena stadium dojrzewania skala Tannera i Marshalla owłosienie łonowe- pubarche- 5 stadiów rozwój piersi u dziewcząt - thelarche- pięć stadiów rozwój narządów płciowych u chłopcówpięć stadiów owłosienie pachowe wg różnych autorów trzy lub cztery stadia( nie uwzględnia go skala Tannera)

Kryteria dojrzałości dziewcząt Ok. 3-5 lat po menarche, LH/FSH +/- 1; cykl owulacyjny- progesteron> 5 ng/ml Występuje owulacja ( 80% cykli owulacyjnych /rok) E2- >30 pg/ml Wiek kostny > 13,6 r. ż ; LH po stymulacji GnRH- > 200% wartości wyjściowej

Wyróżnia się następujące zaburzenia Zaburzenie funkcji jakiegokolwiek z wymienionych czynników osi podwzgórzowo- przysadkowogonadalnej prowadzi do nieprawidłowego przebiegu procesu dojrzewania płciowego

• przedwczesne dojrzewanie płciowe • opóźnione dojrzewanie płciowe

Przedwczesne dojrzewanie płciowe:

Prawdziwe przedwczesne dojrzewanie płciowe GnRH-zależne

• gonadotropino zależne- (kompletne, prawdziwe,centralne) • gonadotropino niezależne-(rzekome, niekompletne) izoseksualne i heteroseksualne • izolowane objawy przedwczesnego dojrzewania

• Konstytucjonalne • idiopatyczne • zaburzenia OUN, guzy wewnątrzczaszkowe glejaki, hamartoma, gwiaździak,oponiak

• przebyte choroby infekcyjne OUN, urazy, sarkoidoza, cysty itd.

Przedwczesne dojrzewanie GnRH niezależne- rzekome

Objawy przedwczesnego dojrzewania prawdziwego niezależnie od przyczyny • objawy dojrzewania (u dziewcząt pierwszym objawem jest z reguły powiększenie sutków, u chłopców powiększenie jąder) • przyspieszenie tempa wzrastania nieadekwatne do wieku chronologicznego • awansowanie wieku szkieletowego • nieprawidłowe proporcje ciała • rozwój psychoseksualny zgodny z wiekiem chronologicznym

Najbardziej charakterystycznym objawem jest brak powiększenia gonad, występują początkowo inne objawy dojrzewania ( wyjątki np. testotoksykoza, Leydigoma, u dziewczynek guz komórek ziarnistych)

Dziewczęta

Chłopcy

izoseksualne

• nowotwory jajników lub nadnerczy wydzielające estrogeny • torbiele jajników • zespół Mc Cune- Albricht • pierwotna niedoczynność tarczycy • jatrogenne heteroseksualne

• wirylizujace guzy jajników • wrodzony przerost kory nadnerczy • jatrogenne

izoseksualne

• guzy wydzielające gonadotropiny •

wydzielania androgenów przez jądra lub nadnercza

• testotoksykoza • zespół McCune Albricht • pierwotna niedoczynność tarczycy • jatrogenne heteroseksualne • feminizujące guzy nadnerczy • zwiększona konwersja androgenów w estrogenów • jatrogenne

Zespół Mc Cune Albrighta endokrynopatia wielonarządowa klasyczna triada objawów

• przedwczesne dojrzewanie płciowe • dysplazja włóknista kości • przebarwienia skórne o kolorze kawy z mlekiem (cafe au lait)

Izolowane objawy przedwczesnego dojrzewaniawarianty • thelarche praecox • adrenarche praecox • menarche praecox

inne endokrynopatie: hiperprolaktynemia,nadmierne wydzielania hormonu wzrostu, nadczynność przytarczyc, nadczynność tarczycy, nadnerczy przebieg z okresami remisji i nawrotów objawów,silnie wyrażone objawy estrogenizacji z typową asymetrią jajników w USG ( cysty, torbiele)

Thelarche praecox najczęstszy wariant przedwczesnego dojrzewania najczęściej występuje jako przetrwałe powiększenie sutków z okresu noworodkowego ( do 2 r.ż.) najczęściej ustępuje samoistnie, nie ma innych objawów, w USG- mogą być powiększone w stosunku do wieku jajniki z torbielkami, FSH podwyższone w stosunku do wieku, podwyższony poziom estradiolu jeśli wystąpi po 4 roku życia rzadziej ustępuje samoistniewymaga kontroli co 3-6 miesiecy ( ocena tempa wzrastania, wiek szkieletowy, ocena narządów miednicy małej)

Szczególne zaburzenia w przebiegu pokwitania • ginekomastia okresu dojrzewania - występuje u około 80% chłopców, jednostronnie lub obustronnie - zmiany ustępują z reguły w ciągu 2 lat - może być podwyższony stosunek estradiolu do testosteronu, wysokie wartości SHBG

• gigantomastia

Adrenarche praecox Objawy adrenarcheniewielkie przyspieszenie tempa wzrastania i wieku szkieletowego mogą pojawić się: owłosienie łonowe pachowe, trądzik... BEZ POWIĘKSZENIA GONAD!!!! często u dzieci z nadwagą

Postępowanie diagnostyczne w przedwczesnym dojrzewaniu płciowym • wywiad- dokładny co do czasu wystąpienia objawów i rodzaju objawów • badanie fizykalne z oceną tempa wzrastania i objawów dojrzewania!!!! • wiek szkieletowy • ewentualnie funkcja tarczycy • testy diagnostyczne

Testy diagnostyczne •badania hormonalne -gonadotropiny, steroidy płciowe,hormony tarczycy, prolaktyna, DHEAS, 17-OH-progesteron,17-KS w moczu dobowym

Diagnostyka obrazowa i inne • USG miednicy małej • badania obrazowe-CT lub NMR czaszki • inne- badania okulistyczne, EEG, rzadziej inne

• testy dynamiczne hormonalne z dexametazonem, z ACTH, test stymulacji GnRH

Chłopiec 9 letni CI,PI, o czasie oceniony na 7p. Apgar od ukończenia 1 r.ż- pojawianie się zmian cafe au lait- rozpoznano chorobę Recvklinghausena u matki podobne zmiany na całej skórze- choroba Recklinghausena • od około 7 miesięcy szybko postępujące objawy dojrzewania • wzrastanie – początkowo w okolicy 25 centyla, od 5 roku zwolnienie tempa wzrastania- diagnozowany- wykluczono somatotropinową niedoczynność przysadki • od 4 roku życia bóle głowy

Wstępne badania dodatkowe: • wiek kostny- nieznacznie przyspieszony- na poziomie 10 r.ż.

Badania dodatkowe: • wysoki poziom testosteronu- 596 ng/dl • test stymulacyjny z LH-RHLH: 4,2...11,7...10,2 IU/L FSH: 2,0...3.5...3,8 IU/L • funkcja nadnerczy prawidłowa • wydalanie metabolitów hormonów steroidowych w normie • wykładniki funkcji tarczycy w normie • dobowe wydalanie katecholamin w granicach normy

Badania obrazowe: • w USG – prawidłowy obraz okolicy nadnerczy • EEG- zapis w normie dla wieku, HPW aktywuje zmiany w postaci poronnych ostra z wolną w prawej skroni w odprowadzeniach głębokich z tendencją do uogólniania i napadowości • pole widzenia- niewielkie koncentryczne zwężenie • NMR wykazało obecność nieprawidłowej masy w okolicy nadsiodłowej, wymiary guza ok. 21x17 mm, guz ulega niejednorodnemu wzmocnieniu po podaniu gadoliny, cechy rozpadu w części centralnej, masa przemieszcza lejek i szypułę przysadki

Zakwalifikowany do biopsji stereotaktycznej

Opóźnione dojrzewanie płciowe

Rozpoznanie histopatologiczne- astrocytoma I st. Zdyskwalifikowany z leczenia operacyjnego Podjęto próbę chemioterapii- bez powodzenia

• brak objawów dojrzewania u dziewczynki po ukończeniu 13 roku życia • brak objawów dojrzewania u chłopca po ukończeniu 14 roku życia

Obserwowano bardzo szybkie awansowanie wieku kostnego

Podział Hypogonadyzm hipogonadotropowy brak lub obniżona zdolność podwzgórza do wydzielania GnRH lub przysadki do wydzielania LH i FSH • wzrost dzieci zbliżony do prawidłowego • wiek szkieletowy w dzieciństwie zgodny z wiekiem metrykalnym • brak wzrostowego skoku pokwitaniowego

• konstytucjonalne opóźnienie wzrostu i rozwoju (kowr) • hipogonadyzm hipogonadotropowy- pierwotne zaburzenie funkcji podwzgórzowo-przysadkowej, obniżenie wydzielania gonadotropin • zaburzenia OUN (guzy,zmiany wrodzone) • izolowany niedobór gonadotropin • mnogie niedobory hormonów przysadki • hiperprolaktynemia • inne : z. Willi-Prader, Laurence-Moon, BardetBiedl, choroby przewlekłe, zwiększona aktywność fizyczna dziewcząt, niedoczynność tarczycy

KOWR Zaburzenia OUN • wzrost stale niższy od rówieśników • guzy wewnątrz- lub nadsiodłowenajczęściej- craniopharyngioma • guzy zewnątrzsiodłowe- germinoma, glioma • hiperprolaktynemia z mikrogruczolakiem

• wiek kostny opóźniony 2-3 lata • charakterystyczny wywiad rodzinny cechy dojrzewania pojawiają się zwykle po osiągnięciu przez dziewczynki co najmniej 11 lat wieku szkieletowego a przez chłopców 12 lat wieku szkieletowego

Hypoganadyzm z anosmiązespół Kallmana- izolowany niedobór gonadotropin

• przekazywany jako cecha dominująca sprzężona z chromosomem X (gen Kal-Xp22.3) • niedobór gonadotropin skojarzony z zaburzeniami węchu • prawdopodobnie wywołane wieloogniskowym uszkodzeniem OUN występuje odpowiedź na pulsacyjne podanie LH-RH wzrost wydzielania gonadotropin przez przysadkę

Leczenie hipogonadyzmu hipogonadotropowego • jeżeli można - usunąć przyczynę podstawową Chłopcy: • podawanie preparatów LH i FSH (Pergonal, Humegon) • korzystne jest łączenie terapii w/w z hCG (Biogonadyl) • testosteron Dziewczęta • leczeniem powinno być cykliczne podawanie estrogenów i progestagenów

Idiopatyczna niewydolność podwzgórzowo-przysadkowa • wrodzony niedobór hormonu wzrostu • idiopatyczny hipopituitaryzmsporadyczny, ale może występować dziedzicznie jako cecha autosomalna recesywna lub związana z X • zespól microphallus ( wrodzony niedobór gonadotropin)

Hypogonadyzm hipergonadotropowy Pierwotne zaburzenia gonad z wtórnym podwyższeniem stężenia gonadotropin (niezdolność gonady do podjęcia funkcji endokrynnej w okresie dojrzewania płciowego, zdolność wydzielania gonadotropin nie jest zaburzona - brak ujemnej zwrotnej regulacji- w efekcie nadmiar gonadotropin)

Zespoły kliniczne Diagnostyka Chłopcy • Zespól Klinefeltera • zespól Noonan-Ulricha • anorchia wrodzona Dziewczeta • zespół Turnera • inne odmiany pierwotnych wad jajników • dysgenezja gonad XX i XY

• dokładne badanie przedmiotowe • rtg- wiek szkieletowy • badania USG miednicy małej • badania hormonalne w tym testy dynamiczne • określenie kariotypu • badania obrazowe OUN

Leczenie chłopcy substytucyjne podawanie testosteronu np. Testosteron prolongatum im. dziewczęta

- hormon wzrostu - początek od ok. 4-7 r.ż. - estradiol - po uzyskaniu max. wzrostu- substytucyjne cykliczne