Genetikai és anyagcsere betegségek megelőzése. Hazai

A fejlődési rendellenességek genetikai háttere és ellátása

Dr. Fekete György Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Prezentációs tünet: Ajak- és szájpadhasadék (cheilo- gnathopalatoschisis)

A vizsgálat menete  Familiáris vagy sporadikus?  Családi anamnézis: más rokonnak van – e ajak/ szájpadhasadéka?  Családfa elemzés  Öröklésmenet

Izolált rendellenesség?  Alapos fizikális vizsgálat  Műszeres (képalkotó) vizsgálatok  Öröklésmenet: polygénes, mutifaktoriális modell szerint ismétlődő rendellenesség

Egyéb, újszülöttkorban felismerhető izolált fejlődési rendellenességek

 Anencephalia  Csípőficam  Oesophagus- és bélatresiák

Spina bifida

Izolált rendellenességek  Pyelectasia (obstructiv uropathia)  Cong. vitiumok

Diaphragma hernia

Omphalocele

Van – egyéb társuló tünet?  Értelmi fejlődés elmaradása  Mozgás fejlődés elmaradása  Szervi tünetek: a máj, a vesék, a szív működési zavarai, endokrinológiai tünetek, immunológiai eltérések

Ha nem izolált rendellenesség…

 lehet – e chromosoma aberratio?

A chromosoma rendellenességek gyanújelei  A koponya és arc alaki rendellenességei (craniofacialis dysmorphia)  Az értelmi fejlődés elmaradása  A mozgásfejlődés elmaradása  Több szervre kiterjedő rendellenességek  Minor anomáliák

Patau -, Edwards syndroma

Klaus Patau 1908-1975, John Hilton Edwards 1928-2007

 Patau- syndroma (a 13-as chromosoma trisomiája)

 Edwards- syndroma ( a 18-as chromosoma trisomiája)

Patau syndroma    

Mikrophthalmia Holoprosencephalia Mikrocephalia Corpus callosum agenesia

Patau syndroma    

Psychomotoros elmaradás Postaxialis hexadaktylia Szívhibák A vesék cystás elváltozásai

Edwards syndroma     

Súlyos fejlődési elmaradás Mikrognathia Kamptodaktylia Dongaláb

Kamptodaktylia (fixált flexiós tartás)

Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati

Edwards syndroma  Szívhibák (VSD)  Patkóvese  Epilepsziás görcsök

Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati

Wolf- Hirschhorn syndroma Ulrich Wolf 1933-

, Kurt Hirschhorn 1926--

Dolichocephalia, magas homlok („görög sisak” )  A kéz I. ujjának hypoplasiája

Wolf – Hirschhorn syndroma 4p16.3microdeletio

Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati

DiGeorge syndroma 22q11.2 microdeletio

DiGeorge syndroma, velocardiofacialis syndroma Angelo Mari DiGeorge 1921-2009

 Jellegzetes arc  Mellékpajzsmirigy hypoplasia  Újszülöttkori hypocalcaemia  Hypothyreosis  Thymus aplasia  Immunhiányos állapot

DiGeorge syndroma  Aortaív és truncus fejlődési rendellenességek  Hallás zavar  Sérvek  Psychomotoros elmaradás  Pszichiátriai betegségek

Cornelia de Lange – Brachmann syndroma Cornelia Catharina de Lange 1871- 1950, holland gyermekorvos Winfried R. Clemens Brachmann 1888- 1969, német orvos Familiaris: 3-as chromosoma hosszú kar részleges trisomiája NIPBL (delangin), 5p13.1 deletio

A phenotypus feltűnő jellegzetességei  szájpad/ ajak hasadék  synophrys (összenőtt, vastag szemöldök)  mély elülső és hátulsó hajvonal  vékony ajkak, „ponty” száj  hosszú philtrum  ptosis, myopia

Minor rendellenességek  Informatív morfogenetikai variánsok  Nem funkcionális, ártalmatlan, esztétikai eltérések - Epicanthus

Hypertelorismus

Mélyen ülő fül(ek)

Minor rendellenességek  Praeauricularis/auricularis bőrfüggelék

Minor rendellenességek  Polydactylia  Egyetlen flexiós redő a kéz V. ujján

Minor rendellenességek  „Négyujj”- redő

 Clinodactylia

Minor rendellenességek  Számfeletti mamilla (polythelia)

 A II.- III. lábujj részleges syndactyliája

Minor rendellenességek  Gótikus szájpad

Minor rendellenességek  Hasadt uvula

 Újszülöttkori fog

Magzati alkohol syndroma        

ajak – szájpad hasadék mély, besüppedt orrgyök kis orr, előrenéző orrnyílásokkal alacsony homlok, hirsutismus e regióban mélyen elhelyezkedő fülek vékony felsőajak elsimult philtrum csökevényes mandibula

Korai agyi károsodás  Corticalis atrophia  Cerebellum hypoplasia  Corpus callosum agenesia  Basalis ganglionok károsodása

Kábítószerek  Amfetaminok (Ecstasy, metamfetamin/ice/, speed) Kis adagban nem okoznak veleszületett rendellenességet Folyamatos,nagy adagban: vitiumok, ajak- szájpad hasadék Egyéb teratogén hatásokkal (alkohol,dohányzás) együtt érvényesül, nehéz külön értékelni

Kötőszöveti rendellenességek

Supravalvularis aorta stenosis A. pulmonalis stenosis Mitralis billentyű prolapsusa ASD, VSD

Sérvek Bél diverticulosis Vaskos ajkak Hangszalag lazasága

Williams- Beuren syndroma Elastin gén deletio: 7q11.2

J.C.P. Williams 1930-?, Alois Beuren 1919-1984

Marfan syndroma  1:16000-25000, a fibrillin-1 gén mutációi, 15q21.1

Egyéb szervrendszerek rendellenességei  Csontok, izületek  Izomrendszer  Bőr és bőrfüggelékek

Egyetlen gén hibája miatt kialakuló kórképek gyanújelei  Általában több szervre kiterjedő tünetegyüttes  Ismételt családi előfordulás  A családban vérrokonok közötti házasság  Jellegzetes phenotypus

Veleszületett anyagcsere betegségek ellátása

Dr. Fekete György Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Mi a szűrés? • • • • • •

Screening Kinyomoz, felkutat Kiválaszt Kiemel a tömegből Bizonyos jel alapján különbséget tesz A még tünetmentes betegség keresése (phenotypus prevenció)

Törvényi háttér

Az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 81. §-a : „A szűrővizsgálatok célja a lakosság egészségének védelme és az egyén életminőségének, illetve élettartamának növelése a rejtett betegségek, az egyes betegségeket megelőző kórállapotok, valamint az arra hajlamosító kockázati tényezők korai – lehetőleg panaszmentes – szakaszban történő aktív felkutatásával és felismerésével.”

1. számú melléklet a 19/2009. (VI. 18.) EüM rendelethez 1. számú melléklet az 51/1997. (XII. 18.) NM rendelethez Életkorhoz kötött szűrővizsgálatok

1. 0–4 napos életkorban: • • • • • • •

teljes fizikális vizsgálat fejlődési rendellenességek szűrése testtömeg, testhossz, fejkörfogat mérése ideggyógyászat csípőficam szűrése érzékszervek (hallás, látás) veleszületett anyagcsere-betegségek

Szűrőprogramok • Hagyományos újszülöttkori szűrés • Kiterjesztett újszülöttkori szűrés, tandem tömeg spektrometria (MS/MS): kb. 50 anyagcsere zavar szűrése, Magyarországon: 26 • Németország: 14 , Ausztria: 29, Svájc: 6 • Magzati genetikai szűrés • Felnőttkori betegségek szűrése (mamma cc., colon cc., stb.)

Szekunder prevenció • A betegség megjelenésének megakadályozása. Hallás és csípőficam szűrés, az intrauterin genetikai diagnosztika is ilyen.

Primer prevenció • A betegség nem is jöhet létre • Pl.: heterozygota szűrés, genetikai tanácsadás, praeimplantációs genetikai vizsgálat – egészséges blasztoméra beültetése • Folsav profilaxis • Magzatot károsító tényezők kerülése

Primer prevenció

Mielőtt kivizsgálásra vállalkoznál, döntsd el: mit teszel, • ha 1/ pozitív, illetve • ha 2/ negatív lesz az eredmény Ha mindkét változatra ugyanúgy reagálnál, ne vállalkozz kivizsgálásra! (Murphy)

Újszülöttkori szűrés feltételei • • • • • •

Kezelés nélkül tartós károsodás Viszonylag gyakori kórkép Nincsenek jellemző újszülöttkori tünetek Megalapozott szűrő módszer Egyetértés abban, kiket kell kezelni A korai kezelés valóban megelőzi a súlyos tüneteket • A kezelés rendelkezésre áll mindenkinek

Módszertani követelmény • Specificitás: csak azt jelzi, aki tényleg beteg (nincs hamis pozitivitás) • Szenzitivitás: aki viszont beteg, azt mind biztosan jelzi (nincs hamis negativitás)

Súlyos betegségeket előzünk meg • Értelmi fogyatékosság • Neurológiai tünetek • Érzékszervi károsodások • Életminőség javul

Robert Guthrie (1916- 1995) Szűrés: 1961

Anyagcsere szűrések hazánkban • Szabó Lajos dr. Szegeden 1968: PKU • • • • •

PKU 1975 Galactosaemia 1976 Hypothyreosis 1982 Biotinidase hiány 1989 Tandem tömegspektrometria 2007

Hagyományos anyagcsere szűrések •

• • •

Phenylketonuria (PKU, klasszikus forma, phenylalanin hydroxylase (PAH) hiány),1:10000, PAH gén mutációi, 12q22 / Biopterin anyagcsere zavar Galactosaemia, 1:35000-60000, GALT gén mutációi, 9p13 Biotinidase hiányos állapot, 1:24000, BTD gén mutációi, 3p25 Veleszületett hypothyreosis, 1:3000

Tandem tömegspektrometria A különböző metabolitok ionokká alakítása után töltés/tömeg arányuk alapján szétválasztja a molekulákat

A hazai program • Két központ: SE I. Gyermekklinika, Szegedi Gyermekklinika • Aminosav acs. zavarok: PKU, jávorfaszörp betegség, tyrosinaemia I, II. típus, citrullinaemia I. típus, arginoszukcinát aciduria, homocisztinuria • Zsírsav oxidációs zavarok (6 betegség) • Organikus savak metabolizmusának zavarai (9 betegség)

Vérvétel körülményei •

Szülészeti osztályon a 48. és 72. életóra között (max. szenzitivitás és specificitás: 2 – 6 nap) • Ha a gyermek nem kapott legalább 60 ml. anyatejet, vagy a vérvétel a 48. óra előtt történt, ismétlés kell 5-7 napos kor között • Szülő írásos nyilatkozata • Otthon született gyermek: - házi gyermekorvosok és - védőnők kiemelkedő szerepe!

Guthrie szűrőpapír

Vércsepp minta

Különös helyzetek / ismételt szűrés szükséges • • • •

Vértranszfúzió Parenteralis táplálás 32. gestációs hétnél korábbi szülés Az újszülött éhezik

Adatok rögzítése • a vérvétel tényét és időpontját • a gyermek pontos életkorát (< 48 h vagy >48 h) a zárójelentésbe és az egészségügyi könyvbe be kell írni • Ha az újszülött hazabocsátása 48 órás életkor előtt történik, a mintavételt életkortól függetlenül el kell végezni

Nem minden betegség szűrhető egyértelműen az első 5 napon • • • •

Argininaemia II. típusú tyrosinaemia Malonsav aciduria Hyperornitinaemia – hyperammoniaemiahomocitrullinaemia syndroma

• Csecsemő/ gyermekkorban is szükséges lehet a vizsgálat

Gondozás • • •

•

A pozitív szűrési eredményt diagnosztikus kivizsgálás követi PKU: egész életen át speciális diéta Fontos a várandós , PKU miatt gondozott anyák fenilalanin szintjének rendszeres ellenőrzése! Magas szint a magzatban: microcephalia, congenitalis vitium

Anyagcsere központok • • • • •

Szűrés Diagnosztika: DNS módszerek is Kezelés Folyamatos gondozás, követés Életminőség javítása: több orvosi /egyéb szakterület bevonása • Átsegítés a felnőttkorba

Speciális étrend javasolt PKU Jávorfaszörp betegség Homocystinuria (+ B6 vit.) Tyrosinaemia (+ NTBC) Metilmalonsav és propionsav aciduria (+ L- carnitin) • Galactosaemia • • • • •

Sikeres kezelés • MCAD – hiány (közép -láncú-acil-CoAdehidrogenáz-hiány) • Glutársav aciduria I. típusa Korai dg. nélkül acs.- krízisek, súlyos neurológiai károsodások, korai halál. Th.: speciális étrend, intenzív ellátás • Izovaleriánsav aciduria • Argininszukcinát aciduria

Gyakori kérdések • Kell – e szülői beleegyezés? • Mit jelent, ha nem jön válasz? • Mennyi idő múlva érkezik válasz pozitív esetben? 1 héten belül • Hány beteget szűrnek ki évente? 40 – 50 • Vannak – e enyhe vagy tünetmentes betegek? Évente kevesebb, mint 5

Nem kötelező, regionális szűrések • • • • • • •

Congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) Tay- Sachs- Schaffer betegség Thalassaemia Egyéb haemoglobinopathiák Cystás fibrosis Duchenne izomsorvadás hordozói Haemophylia hordozói

Cystás fibrosis

 CF, mucoviscidosis, 1:2500, a CF Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) gén mutációi, 7q31.2 (jelenleg 2000 mutációnál több ismeretes!)

Cystás fibrosis

Fejlesztések /jövőbeni lehetőségek • Lisosomalis tárolási betegségek (MPS, Fabry) • Peroxisomalis betegségek (Zellweger sy., újszülöttkori adrenoleukodystrophia)

Lysosomalis kórképek, enzimpótlás lehetséges

Gaucher - kór Mucopolysaccharidosis I. , II. és VI. típusa Pompe - betegség Fabry - kór

Fabry kór

Pompe-kór (infantilis típus) tünetei Születéskor tünetmentes Korai izomgyengeség Feltűnően nagy nyelv Súlyos szívizom gyengeség (cardiomyopathia)  Mérsékelt májnagyobbodás  Nincs értelmi elmaradás  Magas kreatin foszfokináz, tejsav dehidrogenáz enzim értékek a vérben    

Pompe- kór

MPS I. típus (Hurler kór)

MPS II. típus (Hunter betegség) Iduronat sulfatase, XR öröklődés, Xq28 1:65000- 132000 Nincs cornea homály

Összefoglalás  Ma is a beteg gondos vizsgálata, a tünetek pontos megfigyelése a legfontosabb!  Konzultáció klinikai genetikus szakorvossal  Megfelelő speciális laboratóriumi vizsgálatok  Új kezelési, fejlesztési lehetőségek  Korai, pontos diagnózis - jobb életminőség