IL CARCINOMA DELLA PROSTATA

IL CARCINOMA DELLA PROSTATA È in tumore abbastanza frequente, che colpisce l’uomo nell’età adulto/avanzata e nella senescenza. Colpisce soprattutto i soggetti di età superiore ai 55 anni, con il massimo di incidenza intorno ai 75 anni. Etiologia. L’incidenza di questo tumore, così come quella dell’ipertrofia/iperplasia della prostata, aumenta con l’età; da qui l’ipotesi che le alterazioni dell’equilibrio endocrino, caratteristiche dell’età avanzata, possano giocare un ruolo importante. Si tratta, infatti, di una malattia ormono-dipendente (in particolare androgeno-dipendente), ed a sostegno di questa ipotesi sta il fatto che l’orchiectomia e la terapia estrogenica apportano dei benefici effetti, determinando un’inibizione della crescita tumorale. Le cellule epiteliali prostatiche neoplastiche, così come quelle prostatiche sane, posseggono dei recettori per gli ormoni steroidei (androgeni ed estrogeni), e ciò fa ritenere che anch’esse possano reagire a stimoli ormonali. In realtà alterazioni del metabolismo degli ormoni steroidi non sono mai state dimostrate nei pazienti neoplastici; sembra, quindi, che il ruolo degli ormoni nella genesi di questa neoplasia sia soltanto permissivo. Anche gli studi epidemiologici hanno portato ad importanti considerazioni; in particolare si è osservato che gli immigrati che da aree a basso rischio si spostano presso aree a rischio elevato acquisiscono un rischio intermedio, e ciò fa pensare all’intervento di fattori ambientali. Probabilmente ci sono in gioco anche fattori genetici: si è osservata, infatti, una certa aggregazione familiare e nei negri l’incidenza è maggiore rispetto ai bianchi. Anatomia patologica. Il carcinoma insorge nella prostata caudale, a differenza dell’adenoma che insorge nella zona craniale. Il circa il 70% dei casi esso origina nella zona periferica della ghiandola, nel 20% dei casi nella zona di transizione e nel 5-10% dei casi ha sede, inizialmente, nella zona centrale, alla base della ghiandola. Spesso l’origine della neoplasia è multifocale; questi focolai multipli tendono, poi, a confluire in un’unica massa. All’esame macroscopico il tessuto neoplastico spesso sfuma, impercettibilmente, nel tessuto sano circostante mostrando, quindi, dei limiti indistinti nei confronti del parenchima sano; tuttavia può essere da questo distinto poiché presenta una struttura compatta, granulosa e un colorito più giallo. Dal punto di vista istologico si tratta di adenocarcinomi, che rappresentano il 95% dei tumori primitivi della prostata, e che possono presentare una struttura acinosa ben differenziata, anche se non mancano forme scarsamente differenziate. Istologicamente, quindi, presenta una notevole variabilità di quadri, in relazione sia alle caratteristiche citologiche che al tipo di architettura tumorale. Il grading istologico del carcinoma della prostata considera cinque gradi: dal più differenziato (G1) al meno differenziato (G5); i tumori ben differenziati hanno un’evoluzione più lenta. In generale si ha una stretta correlazione fra grado di differenziazione, estensione della neoplasia (staging) e prognosi. Storia naturale. L’accrescimento del carcinoma della prostata è, in genere, lento. Data la sede periferica della maggior parte dei casi, il tumore spesso infiltra la capsula prostatica e diffonde ai tessuti perighiandolari, infiltrando spesso le vescicole seminali e la base della vescica. L’estensione alle vescicole seminali ha un significato prognostico sfavorevole, in quanto il 50% dei pazienti sviluppa metastasi entro 5 anni. Molto più raro è il coinvolgimento della parete del retto. È frequente, invece, l’interessamento dei tronchi nervosi diretti alla ghiandola, mentre è eccezionale l’estensione della neoplasia alle strutture ossee del piccolo bacino. Le metastasi ai linfonodi regionali pelvici sono frequenti e precoci e, spesso, precedono quelle ematiche; la loro incidenza è direttamente proporzionale all’estensione ed al grado di anaplasia del tumore. In ordine di frequenza sono interessati i linfonodi otturatori e presacrali, gli ipogastrici, gli iliaci esterni, comuni e para aortici. La disseminazione neoplastica per via ematica ha come sede preferenziale le ossa dello scheletro assiale: bacino, colonna vertebrale specie nel tratto lombare (con possibile compressione del midollo); possono essere osteolitiche (cioè deostruenti) o, più spesso, osteoblastiche (cioè osseo formative). Nel maschio il reperto di metastasi ossee osteoblastiche è praticamente diagnostico di carcinoma della prostata. Fra gli organi parenchimatosi il polmone è più frequentemente interessato.

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Sintomatologia. La sintomatologia a carico della minzione è la stessa dell’ipertrofia prostatica; non di rado, però, la sintomatologia della malattia è legata ai segni della diffusione della neoplasia nella pelvi e alle metastasi, cosicché è frequente che la patologia esordisca con dolori lombari o sacrali o con sciatalgia, per compressione o infiltrazione di radici nervose. Poiché la sede del carcinoma prostatico è, generalmente, la zona periferica della ghiandola, distante dall’uretra, i disturbi minzionali sono spesso tardivi, e si presentano solo quando la neoplasia ha uno sviluppo uretrale e cervico-vescicale; in questo caso i disturbi urinari saranno simili a quelli dell’ipertrofia prostatica, dai quali si differenziano, però, per l’assai rapida evoluzione. Essi comprendono pollachiuria diurna e notturna ingravescente, disuria con mitto ipovalido, talvolta ritenzione acuta di urine. Meno frequenti l’ematuria, il tenesmo vescicale, i dolori rettali e perineali, la defecazione difficile e dolorosa: tutti sintomi che, quando presenti, sono direttamente legati all’infiltrazione neoplastica della base vescicale e/o dei tessuti pelvici. Nello stadio metastatico coesistono e prevalgono dolori assai diffusi al bacino ed al rachide. Altri sintomi e segni comprendono: calo ponderale, anemia, insufficienza renale cronica, edema degli arti inferiori per ostruzione dei vasi linfatici pelvici, fratture patologiche, sintomi neurologici da compressione midollare, dispnea. Assai di rado compaiono sindromi paraneoplastiche da inappropriata secrezione di alcuni ormoni, mentre relativamente più frequenti sono l’ipercalcemia ed i disordini emocoagulativi. Diagnosi. A causa della tardiva comparsa della sintomatologia il carcinoma prostatico, ancora oggi, raramente viene diagnosticato in uno stadio precoce. L’esame fondamentale per svelare il tumore è, indubbiamente, l’esplorazione rettale, che dovrebbe essere effettuata di routine a tutti gli uomini di età superiore ai 50 anni almeno una volta all’anno. Negli stadi iniziali, ancora intracapsulari la neoplasia si apprezza sotto forma di una o più nodosità rotondeggianti, di consistenza dura e a superficie irregolare, per quanto tale reperto non sia patognomonico di carcinoma prostatico, potendosi riscontrare anche in altre patologie della ghiandola. Negli stadi avanzati, in cui la neoplasia di estende oltre la capsula, l’organo appare totalmente o parzialmente di consistenza dura ed a superficie bernoccoluta, con solco interlobare non apprezzabile e fissità della neoplasia. Complessivamente l’accuratezza diagnostica dell’esplorazione rettale è limitata quando la neoplasia è allo stadio intracapsulare, elevata quando è extracapsulare. Un prelievo bioptico nella zona sospetta è dirimente nel caso di dubbio diagnostico. Nella diagnostica e nel trattamento del carcinoma prostatico sono importanti tre marcatori biochimici: la fosfatasi alcalina (da metastasi più o meno estese dello scheletro), la fosfatasi acida prostatica e l’antigene prostatico specifico (PSA). Entrambe le ultime due sostanze sono prodotte dall’epitelio prostatico, sia normale che neoplastico. Il livello sierico della fosfatasi acida prostatica risulta elevato nei pazienti in cui la neoplasia si è estesa oltre la capsula o ha prodotto metastasi; il suo valore, invece, risulta di scarsa importanza nel caso di lesioni localizzate. Valori ematici elevati di PSA si hanno, invece, sia nelle forme localizzate che in quelle estese ed anche, seppur con valori più bassi, nell’ipertrofia prostatica. Entrambi i valori, infine, sono utili per seguire l’evoluzione della malattia, nonché la risposta al trattamento. Il valore del PSA, associato con altri metodi di indagine diagnostica (esplorazione rettale, ecografia), costituiscono importanti dati per il riconoscimento della patologia neoplastica in fase precoce. L’ecografia prostatica transrettale è, spesso, in grado di confermare il sospetto clinico di tumore mediante la dimostrazione di alterazioni dell’ecostruttura parenchimale. Negli stadi extracapsulari l’ecografia transrettale documenta bene non solo l’infiltrazione della capsula ma anche delle vescicole seminali. All’ecografia tran rettale si associa anche l’ecografia addomino-pelvica tradizionale, che indaga altre strutture anatomiche ed il loro coinvolgimento, come le cavità colico-pieliche, la presenza di metastasi epatiche, le condizioni della vescica, le dimensioni della prostata. In caso di carcinoma prostatico conclamato è necessario eseguire anche una radiografia del torace, del bacino e della colonna, che possono evidenziare la presenza di metastasi, ed una TAC per una corretta stadiazione preoperatoria. Terapia. È chirurgica, radiologica ed ormonale ed è strettamente correlata allo stadio clinico della malattia. Essa consiste, essenzialmente, nell’orchiectomia bilaterale legata alla somministrazione di estrogeni. La terapia estrogenica e la soppressione della fonte di androgeni consentono, spesso, la regressione del tumore e delle

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eventuali metastasi, con attenuazione e/o scomparsa dei dolori e della disuria, aumento ponderale e miglioramento delle condizioni generali. La prostatectomia totale extracapsulare, con ablazione delle vescicole seminali, raramente è radicale poiché non provvede al controllo della diffusione ai linfonodi pelvici. Essa è, pertanto, limitata ad un piccolo numero di casi: tumore allo stadio iniziale, ben circoscritto al di sotto della capsula prostatica ed assenza di qualsiasi segno di propagazione linfonodale. La sopravvivenza a dieci anni dei pazienti con neoplasia disseminata è del 10-40%. Stadiazione. Parametro T. L’adenocarcinoma della prostata frequentemente origina nelle zone periferiche della ghiandola, in una zona in cui può essere scoperto mediante esplorazione rettale. Meno comunemente la neoplasia origina nella zona anteromediale della ghiandola, cioè nella zona di transizione, che è posta a distanza dalla superficie rettale e che rappresenta la caratteristica zona di insorgenza dell’iperplasia nodulare benigna. La zona centrale, che costituisce la maggior parte della base della prostata, è raramente sede di origine del carcinoma, mentre è frequentemente sede di infiltrazione (secondaria) da parte di carcinomi di grandi dimensioni. Dal punto di vista anatomopatologico i carcinomi della prostata sono spesso multifocali. Valutazione clinica Tumore primitivo non definibile Tumore primitivo non evidenziabile Tumore clinicamente non apparente, né palpabile né visibile mediante studi di imaging Tumore di riscontro istologico incidentale, presente in quota inferiore o uguale al 5% del tessuto asportato Tumore di riscontro istologico incidentale, in quota superiore al 5% del tessuto asportato Tumore diagnosticato mediante agobiopsia Tumore confinato alla prostata pT2 Tumore che interessa la metà o meno di un pT2a lobo

Valutazione patologica (pT)

Confinato all’organo Monolaterale, esteso o metà o meno di un lobo Monolaterale, esteso a più della metà o di un lobo, ma non ad entrambi Malattia bilaterale Estensione extraprostatica Estensione extraprostatica Invasione delle vescicole seminali Invasione della vescica e del retto

Tumore che interessa pT2b più della metà di un lobo, ma no entrambi Tumore che interessa entrambi pT2c i lobi Tumore esteso oltre la capsula prostatica pT3 Estensione extracapsulare (unilaterale o bilaterale) pT3a Tumore che invade la/le vescicola/le seminale/i pT3b Tumore adeso a, o infiltrante, strutture adiacenti, pT4 escluse le vescicole seminali: collo vescicale, sfintere esterno, retto, muscoli elevatori e/ parete pelvica.

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Parametro N. I linfonodi regionali sono quelli della pelvi vera ed essenzialmente sono da identificare nei linfonodi pelvici posti al di sotto della biforcazione delle arterie comuni. Sono da includere i seguenti gruppi: pelvici, NAS, ipogastrici, otturatori, iliaci (interni, esterno o NAS), sacrali. La lateralità non influenza la classificazione di N. I linfonodi a distanza sono quelli posti al di fuori dei confini della pelvi vera. Possono essere indagati mediante metodiche di imaging quali l’ecografia, la TAC, la RMN e la linfoangiografia. Poiché lo screening del carcinoma prostatico con PSA ha ridotto la percentuale relativa ai casi diagnosticati in fase avanzata, un numero decisamente minore di pazienti risulterà affetto da malattia con coinvolgimento linfonodale. I linfonodi a distanza sono: aortici (para- e lombari), iliaci comuni, inguinali profondi, inguinali femorali, sopraclaveari, cervicali, scalenici, retroperitoneali. Il coinvolgimento dei linfonodi a distanza è classificato come M1. nella stadiazione del cancro della prostata, per la definizione del parametro pN, è significativo il riscontro di focolai metastatici nei linfonodi, indipendentemente dal loro numero o dalle loro dimensioni.

Valutazione clinica

Valutazione patologica

NX

Linfonodi regionali non valutabili NX

Linfonodi regionali non campionati

N0

Linfonodi regionali liberi da metastasi N0

Linfonodi regionali liberi da metastasi

N1

Metastasi nei linfonodi regionali N1

Metastasi nei linfonodi regionali

Parametro M. La metastasi osteoblastica rappresenta la sede non linfonodale più frequente di metastasi del carcinoma prostatico. Il tumore, inoltre, diffonde spesso nei linfonodi a distanza, mentre le metastasi polmonari ed epatiche sono identificate tardivamente nel corso della malattia.

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MX M0

Metastasi a distanza non accertabili (non indagate con alcuna modalità) Assenza di metastasi a distanza

M1

Presenza di metastasi a distanza

M1a

Linfonodo/i regionale/i

M1b

Osso

M1c

Altre sedi, con o senza coinvolgimento osseo

Grading. Lo score di Gleason è considerato il metodo ottimale per il grading della neoplasia, in quanto tiene in considerazione l’eterogeneità intrinseca del carcinoma prostatico e poiché è chiaramente dimostrato che tale metodica ha un elevato valore prognostico. Vengono evidenziati un pattern primario ed uno secondario (con un punteggio variabile da 1 a 5) e lo score finale è generato dalla somma di essi. Lo score può variare, quindi, da 2 a 10. Se è presente un solo focolaio neoplastico lo score finale deriva dal suo valore raddoppiato. GX – grado non accertabile G1 - lieve anaplasia – Gleason 2-4 (ben differenziato) G2 – moderata anaplasia - Gleason 5-6 (moderatamente differenziato) G3-4 –marcata anaplasia - Gleason 7-10 (scarsamente differenziato/indifferenziato. Viene sottolineata l’importanza del sistema di grading utilizzando lo score di Gleason e si raccomanda di non usare le dizioni ben differenziato, moderatamente differenziato e scarsamente differenziato.

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