imatinib

Descrizione dei percorsi di diagnosi e cura previsti dalla LG (screening, sequenza trattamenti standard, follow up) inseriti nella pratica clinica italiana (approccio specialistico/ strutture di presa in carico, informatizzazione, DRG, preparazione/ erogazione dei farmaci, indicatori di processo), rapporto della medicina primaria vs specialistica



Dr.ssa Francesca Temporin ◦ Inquadramento della Patologia ◦ Descrizione delle terapie Usate ed in uso



Dr.ssa Claudia Battistutta ◦ PDTA definizione e struttura ◦ PDTA LMC ◦ Analisi del contesto in AOP

Le patologie Mieloproliferative (Myeloproliferative neoplasms (MPNs)) sono disordini delle cellule staminali caratterizzate da: Leucocitosi Trombocitosi Eritrocitosi Splenomegalia iperproduzione cellulare del midollo spinale e sono classificate in: Polycythemia vera (PV) Essential thrombocytosis (ET) Primary myelofibrosis (PMF) Chronic myelogenous leukemia (CML) Chronic eosinophilic leukemia and eosinophilic syndrome WHO classification

4° ed. 2008

Generalità su LMC: Ambito Oncologico 







E’ generata dall’espansione clonale di cellule progenitrici emopoietiche causata da una specifica aberrazione genica E’ la malattia la cui patogenesi è la meglio conosciuta a livello molecolare Incidenza di 1-2 casi/100.000 ab (stima Veneto 50-100) per anno Prevalenza 1/17.000 abitanti

Epidemiologia della LMC Età mediana di insorgenza: 45 - 55 anni

Aumento di incidenza con l’età Fino al 30% dei pazienti ha più di 60 anni

Incidenza lievemente superiore nel sesso maschile Rapporto maschi/femmine: 1.3:1

Alla presentazione 50% diagnosticati attraverso le analisi di laboratorio 85% diagnosticati durante la fase cronica Sawyers CL, N Engl J Med 1999; 340:1330-1340 Faderl S et al, Ann Intern Med 1999; 131:207-219

…Generalità

su LMC: biologia molecolare

Leucemia Mieloide Cronica (LMC) Disordine proliferativo delle cellule staminali emopoietiche Stadi clinici ben caratterizzati

Cromosoma Philadelphia (Ph) Anomalia cromosomica unica

Tirosin chinasi Bcr-Abl Singola anomalia molecolare che determina la trasformazione di un progenitore emopoietico in un clone neoplastico Sawyers CL, N Engl J Med 1999; 340:1330-1340 Faderl S et al, Ann Intern Med 1999; 131:207-219



Segno caratteristico è la presenza in TUTTE le cc del sangue di uno specifico marker citogenetico “Cromosoma Philadelfia (Ph)”  E’ una traslocazione bilanciata, t(9;22)(q34;q11), tra il braccio lungo del cromosoma 9 e il braccio lungo del cromosoma 22  Per effetto di questa traslocazione si genera la giustapposizione del protooncogene ABL(Abelson) al gene BCR (Breakpoint Cluster Region) che da origine al gene BCR/ABL

Proteina di fusione BCR/ABL con attività tirosinchinasica che rappresenta la causa della LMC

…Generalità

su LMC: biologia molecolare

Il gene ABL NORMALMENTE codifica per una proteina NON recettoriale della famiglia delle tirosinKinasi (TK) che associandosi a proteine recettoriali trasmebrana, permetteno la trasduzione del segnale regolando la crescita e la proliferazione cellulare. Il gene Chimerico BCR/ABL altera la regolazione TK della proteina che permanendo in uno stato ATTIVATO, GENERA:

• Proliferazione e differenziazione cellulare INCONTROLLATA • Inibizione dell’apoptosi • Adesione delle cellule staminali emopoietiche allo stroma midollare 10

Goldman JM, Lancet 2000; 355:1031-1032

La PROTEINA TirosinKinasi catalizza il trasferimento di un gruppo fosfato da ATP a

Approcci terapeutici della LMC: l’evoluzione nel tempo Arsenic

Splenic irradiation Busulphan Hydroxyurea Auto-SCT Allo-SCT Interferon -alfa Imatinib

Inibitori delle tirosin-chinasi

Dasatinib Nilotinib

1850 1900 Modified from Pavlu et al, Blood 2011, 117; 755-763

1950

2000

13

Imatinib, 2002 – 2010 (CML IV)

Survival propability

5-year survival 91%

n =3140 IFN or SCT, 1997 – 2003 (CML IIIA) 5-year survival 71% IFN or SCT, 1995 – 2001 (CML III) 5-year survival 63% (CML I, II) IFN, 1986 – 1994 5-year survival 53% Hydroxyurea, 1983 – 1994, 5 yr surv. 46% Busulfan, 1983 – 1994 5-year survival 38%

Year after diagnosis German

CML Study Group

Bcr-abl P ATP PPP TKI SIGNALING

1. Savage DG et al. N Engl J Med. 2002;346:683-693. 2. Scheijen B et al. Oncogene. 2002;21:3314-3333.

Quali terapie ci sono oggi per una nuova diagnosi di LMC?

IMATINIB

DASATINIB

NILOTINIB

Quali farmaci potremmo avere ancora a disposizione?

Imatinib • A selective tyrosine kinase inhibitor of •KIT •Bcr-Abl •PDGFR-A/B

• First used in Ph+ CML

Imatinib le Coutre et al. Poster presented at ASCO; Journal of Clinical Oncology. 26: 2008 (May 20 suppl; abstract 7050)

International Randomized Interferon vs Imatinib Mesylate (IRIS) Study: Efficacy of First-Line Therapy Kaplan-Meier Estimates

P