Insulin

DIABETE MELLITO Principali Diabete mellito insulino-dipendente (IDDM; denominato anche di tipo I) Diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM; denominato anche di tipo II) Diabete mellito gravidico Specifiche Diabete giovanile insorgente in età adulta (MODY; mutazioni del gene della glucochinasi) Mutazioni del recettore dell’insulina Mutazioni del gene dell’insulina Diabete tropicale (pancreatite cronica associata a fattori nutrizionali o tossici) Diabete secondario a pancreatite e a intervento chjrurgico Diabete associato a sindromi genetiche (per es., sindrome di Prader-Willi) Diabete secondario a endocrinopatie

DIABETE MELLITO Sindrome metabolica multifattoriale caratterizzata da iperglicemia cronica x carente azione dell’insulina con conseguente anomalia nel metabolismo dei carboidrati, lipidi e proteine. • Iperglicemia: causa sete, polidipsia, poliuria e perdita di peso. Se molto grave, chetoacidosi o stato iperosmolare con disturbi della coscienza fino al coma; • Se non trattato: complicanze che coinvolgono i vasi e i nervi (retinopatie, nefropatie e neuropatie) • accelera la comparsa dell’aterosclerosi (> rischio IMA, ICTUS, e occlusioni vasi arti INF).

PRINCIPALI COMPLICANZE LEGATE AL DIABETE

ATEROSCLEROSI PREMATURA GLOMERULOSCLEROSI INTERCAPILLARE RETINOPATIA NEUROPATIA ULCERA E GANGRENA DELLE ESTREMITA' IPERGLICEMIA

1.

Microangiopatia: tipicamente a livello dei vasi retinici e renali; bloccata da farmaci che bloccano l’attività dell’enzima aldoso –reduttasi (produce sorbitolo);

2.

Macroangiopatia: causate da aumento del numero di ateromi;

3.

Nefropatia: complicanza frequente e grave (prognosi infausta);

4.

Neuropatia: da accumulo nelle cellule nervose di prodotti osmoticamente attivi che derivano dal metabolismo del glucosio (assenza di riflessi osteo/tendinei; parestesie, dolore intenso, impotenza, ipotensione ortostatica, arresto respiratorio);

5.

Piede diabetico: esito delle vasculopatie periferiche e neuropatie che rendono il piede e la gamba suscettibili a traumi, abrasioni cutanee, callosità, ulcere con scarsa cicatrizzazione.

REGOLAZIONE OMEOSTATICA DELLA GLICEMIA La regolazione si attua attraverso un controllo neuroendocrino Ormoni ipoglicemizzanti INSULINA

Ormoni controregolatori GLUCAGONE ADRENALINA CORTISOLO GH

Regolano la sintesi epatica di glucosio, la captazione di glucosio nei tessuti periferici, la sintesi e la degradazione di forme di deposito dell’energia (glicogeno, proteine, trigliceridi)

REGOLAZIONE OMEOSTATICA DELLA GLICEMIA Il controllo neuroendocrino della glicemia si realizza anche attraverso la regolazione dell’assunzione di cibo, dello svuotamento gastrico, della sensibilità all’insulina nei diversi tessuti. Cross-talk tra le diverse componenti neuroendocrine gli ormoni entero-pancreatici regolano reciprocamente la propria secrezione il SNA modula sia la secrezione di insulina sia la sensibilità tessutale all’insulina

( stimolazione vagale della secrezione, inibizione catecolaminergica alfa-2 mediata)

CROSS_TALK tra diversi tessuti nella regolazione della glicemia da Saltiel AR, Nature 2001.

Fulzele K., Riddle R, DiGirolamo DJ, et al.

Insulin receptor signaling in osteoblasts regulates postnatal bone acquisition and body composition Cell 2010 (142, 309319) Conclusions: - Existance of a novel bone-pancreas feedback loop - Insulin signaling in the osteoblast promotes postnatal bone acquisition and osteocalcin production - Osteocalcin, in turn, regulates pancreatic insulin secretion to control glucose homeostasis.

CROSS_TALK tra muscolo scheletrico e tessuto adiposo

In risposta all’esercizio fisico, aumenta l’espressione del fattore di trascrizione (PPARgamma coactivator alpha -PGC-1α) nel muscolo scheletrico. Tra I geni indotti da PGC-1α, è stato identificata una proteina di membrana (fibronectin type III domain containing 5 – FNDC5).

IRISIN Esercizio fisico AUMENTO DISPENDIO CALORICO

Bostrom P et al. Nature 481: 463 (2012)

Dal taglio proteolitico di FNDC5 deriva un fattore solubile in circolo -IRISINChe induce a sua volta nel tessuto adiposo bianco “uncoupling” della respirazione mitocondriale e quindi termogenesi

EFFETTO DIRETTO DEL GLUCOSIO SULLA SECREZIONE DI INSULINA Nelle cellule beta del pancreas, la tappa limitante nel metabolismo del glucosio è rappresentata dalla fosforilazione ad opera della GLUCOCHINASI L’influsso di glucosio attraverso trasportatori GLUT-2 e il suo metabolismo porta ad un aumento dei livelli intracellulari di ATP che, attraverso la chiusura di canali rettificanti per lo ione potassio, generano le condizioni per l’apertura di canali al Ca2+ e la conseguente fusione delle vescicole contenenti insulina con la membrana plasmatica (secrezione di insulina glucosio dipendente). Florez JC, Diabetologia 2008

Effetti ipoglicemizzanti dell'insulina MUSCOLO Stimola la captazione di glucosio, inibisce il flusso di precursori gluconeogenici verso il fegato (per es. alanina, Iattato e piruvato) FEGATO Inibisce la produzione epatica di glucosio (riduce la gluconeogenesi e la glicogenolisi) Stimola la captazione epatica di glucosio TESSUTO ADIPOSO Stimola la captazione di glucosio (in misura ridotta rispetto al muscolo) Inibisce il flusso di precursori gluconeogenetici verso il fegato (glicerolo) e riduce il substrato energetico per la gluconeogenesi epatica (acidi grassi non esterificati)

Effetti metabolici dell'insulina - Rapidi (secondi): aumentata captazione di glucosio, potassio e aminoacidi - Intermedi (minuti): incremento sintesi proteica, diminuzione degradazione proteine, attivazione di sintesi di glicogeno, inibizione degli enzimi della gluconeogenesi e della fosforilasi

Esposizione in membrana del trasportatore inducibile del glucosio a seguito di stimolazione con insulina

IL RECETTORE INSULINICO E’ UN RECETTORE TIROSIN-CHINASICO ESPOSTO SULLA SUPERFICIE DELLE CELLULE – VENGONO RAPPRESENTATI I MECCANISMI DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE A LIVELLO INTRACELLULARE

da Moghetti e Muggeo, in Farmacologia Gen. e Mol. a cura di Clementi, Fumagalli UTET 2004

TERAPIA con INSULINA Viene utilizzata insulina umana ottenuta per sintesi (DNA ricombinante) Somministrazione esclusivamente parenterale (SC, ev in emergenza) in diverse sedi (addome, cosce, parte superiore del braccio, glutei) La sede di somministrazione e l’esercizio fisico influenzano la cinetica di assorbimento); il peptide ha una emivita breve in circolo Tutte le preparazioni insuliniche sono immunogene (ma è rara la insulino-resistenza IgG-mediata) Sono possibili reazioni allergiche (più frequenti reazioni cutanee localizzate IgE-mediate) Nella sede di iniezione si possono determinare lipodistrofie

INSULINA

1982 – Genentech: primo brevetto per la produzione di insulina umana tramite la tecnologia del DNA ricombinante. Fu messo a punto un sistema batterico in E. coli. La strategia di clonazione prevede la produzione delle catena A e B separatamente. Scaduto il primo brevetto nel 2001, non è stata ancora autorizzata dall’EMA l’immissione in commercio di nessun biosimilare

PROPRIETA’ delle PREPARAZIONI INSULINICHE Le diverse preparazioni differiscono per il profilo farmacocinetico (andamento dell’effetto nel tempo) L’insulina presenta un’elevata tendenza all’auto-associazione (dimeri) in presenza di atomi di Zn e/o di protamina solfato si formano aggregati maggiori Nel sottocute vengono assorbiti solo monomeri e dimeri di insulina Lo stato di associazione e la velocità di disgregazione del preparato determineranno la velocità di assorbimento (di conseguenza: insorgenza, picco e durata dell’effetto)

Caratteristiche delle diverse formulazioni delle insuline native

Da TRATTATO di FARMACOLOGIA (I ed) di Annunziato-Di Renzo (Ed. Idelson-Gnocchi)

La somministrazione di insulina pronta non riproduce esattamente il picco insulinemico fisiologico dopo il pasto ma determina un incremento tardivo, smussato e prolungato nel tempo Questo limita il controllo della glicemia post-prandiale e determina rischi di ipoglicemia inter-prandiale Gli analoghi dell’insulina INSULINA LISPRO, INSULINA ASPART e INSULINA GLULISINA sono caratterizzati da un più rapido assorbimento e, quindi, da un diverso profilo farmacocinetico

Insulina Glulisina: Lisina in B3 Glutammato in B29

Insulina Aspart: aspartato in B28

Profilo farmacocinetico in volontari sani

da Benzi, L’Endocrinologo, 2000

Analoghi dell’insulina ad azione rapida: Consentono somministrazione subito prima o anche subito dopo il pasto; determinano un miglior controllo della glicemia post-prandiale; non migliorano il controllo metabolico a lungo termine; rendono necessaria una ottimizzazione dell’insulinemia basale. Sono possibili miscele: Humalog 75:25 - 75% insulin lispro-protamine suspension and 25% insulin lispro injection -

Le preparazioni di insulina ad azione lenta o ultralenta sono caratterizzate da un’ampia variabilità nella velocità di assorbimento (rischio di iperglicemia mattutina) Insulina Glargine (Gly A21, Arg B31 e B32) è un analogo dell’insulina umana a lunga durata di azione nel quale le sostituzioni di aa hanno determinato un aumento del punto isolelettrico Solubile in sol. acida nella fiala, precipita in microcristalli a lenta dissoluzione nella sede di iniezione AVVERTENZA: non può essere miscelata con insulina a pH neurto. Profilo farmacocinetico in volontari sani

da Benzi, L’Endocrinologo, 2000

INSULINA DETERMIR Insulina a lunga durata di azione

INSULINA DEGLUDEC insulina ultralenta

Aggiunta di acido grasso C-14 in posizione B 29 e eliminazione residuo thr in posizione B 30 Solubile a pH fisiologico, viene assorbita lentamente e si lega per il 98% all’albumina plasmatica

- Thr in B30 rimossa - Alla lys in B29 viene legato un gruppo L-glutamyl (spacer) che, a sua volta lega una molecola di hexadecanedioic acid (acido dicarbossilico a sei atomi di carbonio)

Somministrata due volte al giorno è risultata efficace quanto Insulina glargine somm. una volta al giorno.

Multiesameri solubili che si depositano nel sottocutaneo. Rilascio graduale dei monomeri.

Non deve essere miscelata con altre preparazioni di insulina

Minor rischio di ipoglicemia (in particolar modo notturna) vs glargine.

Insuline a lunga durata e insulina NPH sono ugualmente efficaci nel migliorare i livelli di HbA1C.

QUALI INSULINE OGGI? Onset,h

Peak, h

Effective duration, h

Aspart

< 0.25

0.5-1.5

3-4

Glulisine

< 0.25

0.5-1.5

3-4

Lispro

24h

Insulin combinations 75/25-75% protamine lispro, 25% lispro

< 0.25

1.5

Up to 10-16

70/30-70% protamine aspart, 30% aspart

< 0.25

1.5

Up to 10-16

50/50-50% protamine lispro, 50% lispro

< 0.25

1.5

Up to 10-16

70/30-70% NPH, 30% regular

0.5-1

dual

10-16

REGIMI TERAPEUTICI PIU’ COMUNEMENTE UTILIZZATI

Panel A shows administration of a long-acting insulin like glargine (detemir could also be used but often requires twice-daily administration) to provide basal insulin and a pre-meal shortacting insulin analog. Panel B shows a less intensive insulin regimen with BID injection of NPH insulin providing basal insulin and regular insulin or an insulin analog providing meal-time insulin coverage. Only one type of shorting-acting insulin would be used. Panel C shows the insulin level attained following subcutaneous insulin (short-acting insulin analog) by an insulin pump programmed to deliver different basal rates. At each meal, an insulin bolus is delivered. Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics, XII ed, 2011

Concetto di insulina basale/boli • INSULINA BASALE  Sopprime la produzione di glucosio tra i pasti e durante il periodo notturno  Livelli abbastanza costanti  50% del fabbisogno giornaliero • BOLI PREPRANDIALI  Limitano l’iperglicemia postprandiale  Presentano un incremento immediato ed un picco massimo dopo 1 ora  10% - 20% del fabbisogno insulinico giornaliero per ogni pasto

EFFETTI COLLATERALI IPOGLICEMIA Da errata dose Da fattori concomitanti che hanno alterato la sensibilità (o l’assorbimento) dell’insulina Da una non corrispondenza tra il picco plasmatico di insulina ed il pasto REAZIONI ALLERGICHE E INSULINO-RESISTENZA Di entità variabile, sono dovute anche all’immunogenicità dei prodotti biotecnologici. LIPOATROFIA Probabilmente dovuta ad una reazione immunitaria, più frequente con le insuline di vecchia generazione LIPOIPERTROFIA (aumento della quota di grasso sottocutaneo) Probabilmente dovuta all’azione lipogenica di elevate concetrazioni locali di insulina

Sito di iniezione: la velocità di assorbimento rispetto al sito di iniezione, in ordine decrescente è: parete addominale > braccio > natica > coscia Tipo di insulina Vascolarizzazione sottocutanea: l’aumento della vascolarizzazione dovuta per esempio a massaggio, bagno caldo o ad attività fisica (attività muscolare nel sito di iniezione) aumenta l’assorbimento Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento è l’assorbimento, più basso è il picco plasmatico

Fumo: riduce la permeabilità vascolare Volume e concentrazione dell’insulina iniettata Profondità dell’iniezione: l’assorbimento intramuscolo è più rapido che sottocute

I SINTOMI DELL’IPOGLICEMIA Sistema Nervoso Autonomo

Sistema Nervoso Centrale

sudorazione

difficoltà a concentrarsi

fame

confusione

parestesie

debolezza

palpitazioni

sonnolenza

tremore

capogiro

ansia

visione offuscata perdita di coscienza

NIDDM

Si tratta di una forma di diabete frequentemente associata a sovrappeso o obesità, dislipidemie, ipertensione Nella progressione della malattia si possono distinguere tre fasi: I fase: ridotta risposta all’insulina nel muscolo scheletrico e nel fegato; le cellule beta sono in grado di compensare aumentando la secrezione di insulina (insulino-resistenza) II fase: desensitizzazione delle cellule beta rispetto all’aumento di glicemia (perdita di glucochinasi e di GLUT 2) III fase: perdita sino al 50% delle cellule beta a causa di fenomeni di citotossicità (lipoapoptosi?)

Taylor R, 2008 Diabetologia

AIFA 22 Gennaio 2015 Diabete di tipo 2: AIFA lancia un algoritmo per definizione terapia individuale Accesso libero a medici e pazienti nella sezione: Percorsi decisionali sui farmaci del portale AIFA

QUANDO QUESTO NON BASTA…

SI PUO’ INTERVIENE CON FARMACI IPOGLICEMIZZANTI: Farmaci che sensibilizzano la cellula all’azione dell’insulina e favoriscono l’utilizzazione periferica del glucosio biguanidi, glitazoni Farmaci stimolanti la secrezione insulinica sulfaniluree, repaglinide Farmaci incretine-like o inibitori del catabolismo delle incretine analoghi GLP1, inibitori DPP-4 Farmaci inibitori delle α-glucosidasi intestinali Acarbosio Farmaci che stimolano l’escrezione urinaria di glucosio Gliflozine

FARMACI ATTUALMENTE DISPONIBILI E BERSAGLI PER LO SVILUPPO DI NUOVI FARMACI

Medications for type 2 diabetes: how will we be treating patients in 50 years? Steven E. Kahn & John B. Buse DIABETOLOGIA 2015, 58: 1735-39

BIGUANIDI METFORMINA non induce secrezione di insulina - farmaco insulino-sensibilizzante • inibisce la gluconeogenesi epatica, incrementa l’ossidazione degli acidi grassi, aumenta la sensibilità epatica all’insulina • incrementa il trasporto e l’utilizzo del glucosio a livello muscolare • ha un effetto anoressizzante (adatto nel pz. obeso) • agisce solo in presenza di attività insulino-sec. Residua Il meccanismo di azione non è stato completamente chiarito IPOTESI:

attivazione di protein chinasi AMP-dipendente (fegato, muscolo scheletrico) effetto sulla catena respiratoria mitocondriale

EFFETTI COLLATERALI  Gli effetti collaterali più comuni delle biguanidi sono rappresentati da diarrea, dolori addominali, nausea, flatulenza e vomito.  Tendono generalmente a scomparire nell’arco delle prime 2-3 settimane di terapia e sono dose-dipendenti.  Si ritiene che questi sintomi derivino dall’accumulo della biguanide nella mucosa gastroenterica e nelle ghiandole salivari. ACIDOSI LATTICA La metformina (ed in misura maggiore la fenformina) sembra aumentare il rischio di acidosi lattica ed è controindicata in molte condizioni di ipossiemia cronica, a loro volta associate al rischio di sviluppo di acidosi lattica: malattie cardiovascolari, renali, polmonari ed epatiche, oltre che l’età avanzata. Il meccanismo d’azione sembra risiedere nell’alterazione della catena respiratoria mitocondriale, con deplezione di ATP, aumento dell’uptake di glucosio e conversione ad acido lattico, che entra in circolo invece di venire ulteriormente ossidato Drug Saf., 2010

La metformina attraverso vari meccanismi, provoca un aumento della lattacidemia. Essa infatti induce  la trasformazione del glucosio in lattato da parte della mucosa intestinale  aumenta la glicolisi anaerobia  inibisce la gluconeogenesi epatica e renale a partire da lattato, piruvato e alanina Pertanto viene raccomandato di non utilizzare tale farmaco, o di utilizzarlo con molta cautela, nei soggetti con condizioni croniche che da sole potenziano la glicolisi anaerobia, come lo scompenso cardiaco e/o respiratorio e le infezioni, oppure favoriscono l’accumulo di lattato e/o del farmaco nel siero, come nel caso dell’insufficienza epatica o renale

Eliminazione del Farmaco: escreta immodificata per via renale. Monitorare periodicamente la funzionalità renale e prestare attenzione alle avvertenze riguardo al suo impiego in relazione alla funzionalità renale stimata (e a eventuali aggiornamenti in proposito nelle linee guida)

Metformin and the gastrointestinal tract Laura J McGreight et al. DIABETOLOGIA 2016, 59: 426-35

ALTRI FARMACI ANTIDIABETICI Tiazolidinedioni approvati per trattamento diabete di tipo II con controllo difficile: rosiglitazone, pioglitazone

* Meccanismo d'azione: -agonisti del recettore nucleare PPAR gamma (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma) -Attivano geni che regolano metabolismo di carboidrati e lipidi -Richiedono presenza di insulina per essere attivi SENSIBlLIZZANO ALL’INSULINA MUSCOLO E FEGATO: • RIDUCONO L’INSULINO-RESISTENZA • LIMITANO PRODUZIONE EPATICA DI GLUCOSIO • AUMENTANO UTILIZZO INSULINO-DIPENDENTE DI GLUCOSlO NEL MUSCOLO SCHELETRICO *, recente nota FDA ha rimosso alcune restrizioni all’uso

PPARs Si tratta di una famiglia di recettori nucleari che legano acidi grassi e loro metaboliti e regolano l’espressione di geni coinvolti nel trasporto e metabolismo di lipidi e glucidi PPAR gamma è espresso nel tessuto adiposo e regola la proliferazione dei precursori e il loro differenziamento in adipociti (la sua stimolazione accresce il numero di piccoli adipociti più responsivi all’insulina in termini captazione glucosio) Gli agonisti di PPAR g, come i Tiazolidinedioni, aumentano in modo diretto la risposta all’insulina nel tessuto adiposo L’effetto sensibilizzante sul muscolo e sul fegato potrebbe essere in parte diretto e in parte indiretto (conseguente alla riduzione dei FFA in circolo e alla modulazione della produzione di adipochine)

FARMACOCINETICA  In monosomministrazione giornaliera  Ben assorbito per via gastrointestinale  L’efficacia

terapeutica

completa

si

raggiunge

in

qualche settimana  E’ metabolizzato dal fegato, dal CYP3A4 e CYP2C8.  E’ utilizzabile in pz con insufficienza renale

EFFETTI COLLATERALI Epatotossicità (controllo periodico della funzionalità epatica) Edemi Aumento di peso e ridistribuzione del grasso corporeo Anemia Controindicati in insufficienza cardiaca Aumento rischio fratture tratto distale degli arti Infezioni alte vie respiratorie

Rosiglitazione N Eng J Med, 2007: modesto incremento del rischio di infarto miocardico e morte cardiovascolare Farmaco già posto sotto sorveglianza per gli effetti cardiovascolari, inclusi eventi di ischemia cardiaca. In relazione questi effetti consigliato il ritiro nel 2010

Rosiglitazione e Pioglitazone Aumento rischio fratture tratto distale degli arti. Trial clinico in donne postmenopausa non diabetiche: Riduzione BMD Riduzione marker neoformazione ossea Pioglitazone Possibile aumento rischio di cancro della vescica

Consensus statement from the AHA e ADA

Pathogenesis of Edema With TZD Use.

The reasons for fluid retention and peripheral edema with TZD use are not fully understood and are likely to be multifactorial.  The increase in plasma volume related to TZDs has already been cited and may result from a reduction in renal excretion of sodium and an increase in sodium and free water retention. TZDs may interact synergistically with insulin to cause arterial vasodilatation, leading to sodium reabsorption with a subsequent increase in extracellular volume, and thereby resulting in pedal edema.  Increased sympathetic nervous system activity, altered interstitial ion transport, alterations in endothelial permeability, and peroxisome proliferator–activated receptor- –mediated expression of vascular permeability growth factor represent other possible mechanisms for edema with these agents. Circulation 2003

ROSIGLITAZONE e rischio cardiovascolare

SULFANILUREE I generazione Clorpropamide emivita 24-48 ore

II generazione

breve emivita, ma lunga durata d’azione

 L’effetto terapeutico è sovrapponibile FARMACOCINETICA  Sono ben assorbiti a livello intestinale

 Elevato legame con le proteine plasmatiche (90-99%)  Metabolizzati a livello epatico  Metaboliti escreti per via renale/epatica

Glibenclamide (metaboliti attivi;

escrezione renale e biliare (50%). Nei pazienti con compromessa funzionalità renale, vi è un aumento dell’escrezione dei metaboliti per via biliare e tale aumento è funzione della gravità della compromissione renale

Gliclazide Glimepiride (metabolizzato da CYP2C9) Glipizide (anche extended-release) Gliquidone

L’effetto collaterale principale è l’ IPOGLICEMIA (soprattutto con glibenclamide) ATTENZIONE ALL’USO IN PZ CON INSUFFICIENZA RENALE o EPATICA

MECCANISMO D’AZIONE

www.medbio.info

 In condizioni basali, la cellula β è iperpolarizzata e la velocità di secrezione dell’insulina è bassa.  In condizioni di iperglicemia, il glucosio entra all’interno della cellula tramite il suo trasportatore GLUT2 ed è metabolizzato ad ATP.  L’ATP lega ed inibisce i canali K+ di membrana, inibendo la conduttanza al K+, con riduzione della [K+]i e depolarizzazione cellulare, che stimola l’ingresso di Ca2+ dai canali al Ca2+ voltaggio-dipendenti.  L’aumento di [Ca2+]i media la fusione dei granuli di insulina con la membrana plasmatica, inducendo quindi la secrezione insulinica.

REPAGLINIDE Stesso meccanismo d’azione delle sulfaniluree, ma diversa struttura chimica (deriva dall’acido benzoico)  Rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale  Picco plasmatico entro 1 ora  Emivita circa 1 ora  Somministrato prima dei pasti per controllare la glicemia post-prandiale  Metabolizzato a livello epatico (CYP2C8 e CYP3A4) in metaboliti inattivi Circa il 10% è metabolizzata dal rene:

L’effetto collaterale principale è l’ IPOGLICEMIA

INTERAZIONI TRA FARMACI Diverse classi di farmaci possono potenziare o ridurre l’effetto dei farmaci Ipoglicemizzanti Alcool: aumento dell’effetto ipoglicemizzante; vampate di calore con clorpropamide, rischio di acidosi lattica con metformina. Analgesici: azapropazone, fenilbutazone aumentano l’effetto delle sulfaniluree Antibiotici: cloramfenicolo, sulfametoxazolo+trimetoprim potenziano l’effetto delle sulfaniluree; ciprofloxacina potenzia glibenclamide; rifamicine aumentano metabolismo di sulfaniluree; rifampicina riduce concentrazioni plasmatiche di repaglinide Antimicotici: evitare l’uso di miconazolo e glicazide o glipizide (aumenta concentrazioni plasmatiche di sulfaniluree) Corticosteroidi e contraccettivi orali: antagonizzano l’effetto ipoglicemizzante

INTERAZIONI TRA FARMACI Beta-bloccanti: aumentano l’effetto ipoglicemizzante e mascherano i segni dell’ipoglicemia Diuretici: l’effetto ipoglicemizzante è antagonizzato dai diuretici dell’ansa e dalle tiazidi Farmaci anti ulcera: cimetidina iniobisce l’escrezione renale di metformina e potenzia l’effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree. Antidepressivi: Fluoxetina, IMAO potenziano l’effetto ipoglicemizzante di insulina, metformina, sulfoniluree Antiepilettici: aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina con tolbutamide (possibili effetti tossici) Terapia antiretrovirale: inibitori delle proteasi: lipodistrofia, diabete. Antipsicotici atipici: olanzapina e clozapina causano aumento di peso e insulino-resistenza.

INCRETINE: GIP e GLP1. Sono ormoni prodotti e secreti dall’intestino tenue, che

regolano l’omeostasi glicidica in risposta ad un pasto, tramite l’azione su specifici recettori 7TM: aumentano la secrezione di insulina glucosio-dipendente e inibiscono la secrezione di glucagone, lo svuotamento gastrico e la secrezione acida. La loro azione termina per azione dell’enzima Dipeptil-Peptidasi IV

da Triplitt CL, Am. J. Manag. Care 2007

MOSTRO DI GILA (HELODERMA SUSPECTUM)

Ruolo delle INCRETINE nella regolazione della secrezione di insulina (Diabetes care, Riddle MC, 2006)

sottocute BID

sottocute UID

Nuovi analoghi, Dulaglutide Albiglutide somministrazione 1 volta alla settimana

L’exenatide è un farmaco che agisce legandosi al recettore del glucagon-like peptide-1 (GLP-1), ed attraverso questa via aumenta la secrezione di insulina da parte delle β-cellule pancreatiche in risposta al glucosio, non in presenza di bassi livelli glicemici. Exenatide inoltre sopprime la secrezione di glucagone, inappropriatamente elevata nel diabete tipo 2, che contribuisce al mantenimento dell’iperglicemia. Exenatide non sopprime la risposta del glucagone protettivo in condizioni di bassi livelli glicemici.

all’ipoglicemia, fattore

Exenatide rallenta lo svuotamento gastrico, riducendo la velocità con la quale il glucosio entra in circolo, al tempo stesso favorendo il senso di sazietà. Attraverso tutti questi meccanismi, il farmaco si è dimostrato efficace nel favorire il compenso metabolico in soggetti con diabete tipo 2 in fallimento secondario, con risultati non inferiori a quelli ottenibili con insulina sull’end-point surrogato dell’Hb glicata. Formulazione a rilascio immediato (5-10 µg sc, bid) Formulazione a rilascio prolungato (2 mg sc una volta/settimana) www.aifa.it

La liraglutide, ottenuta come molecola ricombinante acilata, rispetto alla sequenza originale del GLP-1 umano, presenta due modificazioni: l’aggiunta di un acido grasso a 16 atomi di carbonio (acido palmitico) legato a mezzo di un residuo di glutammato alla lisina in posizione 26; la sostituzione di una lisina con un’arginina in posizione 34. La molecola ha una omologia con il GLP-1 umano nativo del 97%, in confronto con il 50% circa dell’exenatide. Queste modificazioni consentono di prolungarne in vivo l’azione, rispetto al GLP-1 nativo e di aumentare la resistenza alla degradazione da parte dei DPP-4. A differenza di exenatide, liraglutide è legata per il 99% all'albumina e non viene eliminata per via renale. L’emivita di liraglutide è di circa 13 ore, notevolmente superiore a quella dell’exenatide (2,4 ore), mentre la massima concentrazione è osservata dopo 10-14 ore dalla somministrazione, con mantenimento di concentrazioni plasmatiche sufficientemente elevate per 24 ore Victoza (1,2-1,8 mg sc/die) Saxenda (3 mg sc/die) – approvato per ridurre il peso corporeo

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EFFETTI AVVERSI E AVVERTENZE PER ANALOGHI DEL GLP-1 Effetti di classe: effetti gastrointestinali e reazioni nella sede di iniezione, raramente pancreatite acuta, ipoglicemia (in particolare, se associati a insulina o insulinosecretagoghi) Negli studi su animali, tumori dalle cellule C della tiroide (nell’uomo segnalata iperplasia) FDA: controindicazione in pz con anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide e in quelli affetti da MEN 2. Interazioni farmacologiche: rallentano lo svuotamento gastrico e possono pertanto ridurre la velocità di assorbimento e l’entità di assorbimento di farmaci assunti contemporaneamente per via orale.

Per la liraglutide, negli studi clinici sono stati riportati pancreatite acuta, colelitiasi, peggioramento insufficienza renale cronica, aumento frequenza cardiaca, pensieri suicidari e reazioni neuropsichiatriche. Possibili reazioni di ipersensibilità.

INIBITORI DELL’ENZIMA DPP-IV VILDAGLIPTIN  Per os, picco plasmatico in circa 1.5 ore  Monosomministrazione giornaliera  Elevata biodisponibilità (85%)  Debole legame alle proteine plasmatiche (10%)  Scarso metabolismo epatico, senza coinvolgimento dei CYP  Eliminazione per via renale circa 80% dopo idrolisi LINAGLIPTIN ALOGLIPTIN SITAGLIPTIN  Per os, picco plasmatico in 1-4 ore  Monosomministrazione giornaliera  Elevata biodisponibilità (87%)  Scarso legame alle proteine plasmatiche (38%)  Scarso metabolismo epatico (CYP3A4)  Eliminazione per via renale circa 80% immodificato (substrato del trasportatore anionico)

SAXAGLIPTIN (più potente)  Per os, picco plasmatico in 2-4 ore  Monosomministrazione giornaliera  Elevata biodisponibilità  Trascurabile legame alle proteine plasmatiche (38%)  Metabolismo epatico (CYP3A4), con poduzione di metaboliti attivi con potenza minore  Eliminazione per via renale

Possibili effetti collaterali degli inibitori di DPP-4 LNAGLIPTIN: reazioni di ipersensibilità (orticaria, angioedema, iperreattività bronchiale)

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SAXAGLIPTIN:, aumento rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco

INIBITORI DELL’ α-GLUCOSIDASI INTESTINALE ACARBOSIO

MECCANISMO D’AZIONE L’acarbosio lega le α-glucosidasi intestinali che si trovano sui villi intestinali, responsabili dell’idrolisi dei carboidrati complessi a zuccheri semplici, favorendone l’assorbimento. Negli abitanti delle nazioni industrializzate, le αglucosidasi sono localizzate in modo particolare nell’alto intestino tenue, dove avviene quindi l’assorbimento rapido della maggior parte degli zuccheri introdotti. L’acarbosio rallenta l’assorbimento dei carboidrati complessi, che avviene così lungo tutto l’intestino, riducendo l’iperglicemia postprandiale.

Cardiovasc Diabetol, 2007

INIBITORI DI SGLT2

Glucose reabsorption in the kidney. Sodium glucose cotransporters (SGLTs) 1 and 2 in the proximal tubule reabsorb 10% and 90% of glucose from the glomerular filtrate, respectively. SGLT2 inhibitors prevent glucose transportation through SGLT2. Eiji Kurosaki , Hideaki Ogasawara Pharmacology & Therapeutics 2013 Ipragliflozin and other sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: Preclinical and clinical data

Gli inibitori di SGLT2

Meccanismo d’azione primario:

DAPAGLIFLOZIN

Aumento dell’escrezione urinaria di glucosio, decremento conseguente di glucosio plasmatico, lieve diuresi osmotica e aumento escrezione sodio (possibile deplezione di volume), incremento perdita calorica, basso potenziale di indurre ipoglicemia.

CANAGLIFLOZIN EMPAGLIFLOZIN Trial CANTATA-M (efficacia e sicurezza in monoterapia in pz con DM tipo-2 non adeguatamente controllato con dieta e esercizio fisico) (dosi: 100 - 300 mg os/die) (durata: 26 settimane) End point: HbA1c, FPG, PPG, systolyc BP, BW, ..

Lieve diminuzione peso corporeo e pressione sistolica Safety concern: Infezioni urogenitali (> nelle femmine)

CANAGLIFLOZIN

EMPAGLIFLOZIN

Metabolismo: UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A9 e 2B4 (interazioni con rifampicina, ritonavir, fenobarbital, fenitoina)

In pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare conclamata (es. pregresso infarto miocardico o ictus)

Segnalati: Aumento livelli di creatinina sierica, riduzione GFR, iperpotassiemia, ipermagnesiemia, iperfosfatemia.

Riscontrata riduzione dell’incidenza di morte cardiovascolare Descritta anche riduzione dell’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca

Riduzione BMD in diversi distretti e aumento rischio di fratture Aumento dei livelli di colesterolo LDL

.

Puo aumentare le concentrazioni sieriche di digossina, con necessità di ridurne la dose.

Warning per gli inibitori di SGLT2 Episodi di chetoacidosi in assenza di iperglicemia significativa (euglycemic diabetic ketoacidosis) con nausea, dispena, dolori addominali.

Da: Inzucchi et al,2012 (update 2015) in DIABETOLOGIA

Per maggiore completezza e dettagli Linee Guida 2012 INDDM SE Inzucchi et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Diabetologia (2012) 55: 1577-96. Update 2015 SE Inzucchi et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centred approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes Diabetologia. (2015) 58(3):429-42.

E inoltre, From America Diabetes Association (ADA) Pharmacological Approaches to glycemic treatment DIABETES CARE Vol. 40, supplement 1 (January 2017) pp 564-574