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MALATTIE MONOGENICHE Cenni sulle principali

GENI e MALATTIE Per praticità, classifichiamo i prodotti dei geni in base alle loro funzioni inerenti:

•METABOLISMO •SCHELETRO e MUSCOLI •CERVELLO e SISTEMA NERVOSO •SEGNALI di TRASDUZIONE •TRASPORTO

•METABOLISMO Per la maggior parte si tratta di difetti congeniti dovuti a mutazioni nel gene che codifica un enzima di una catena metabolica oppure a mutazioni che coinvolgono proteine di regolazione e di trasporto.

Per alcune malattie del metabolismo il gene è stato identificato, clonato e mappato sul genoma.

ADRENOLEUCODISTROFIA (ALD) L’ALD è una rara malattia ereditaria del metabolismo degli acidi grassi, diventata famosa da quando, su di un paziente, Lorenzo Odone, è stato girato un film: “L’olio di Lorenzo*” (1992).

*Miscela di ac.oleico e erucico

ALD L’ALD è caratterizzata da sviluppo normale fino all’età di 4 - 8 anni….

Paziente all’età di 3 anni

….poi si assiste ad una progressivo deterioramento delle funzioni cognitive e neurologiche (capacità di muoversi, pensare, vedere, sentire, ecc.) che riduce in breve tempo il paziente in uno stato vegetativo quindi ne causa la morte.

Lo stesso paziente all’età di 6 anni

Il gene per l’ALD, il cui locus mappa sul cr. X in q28, venne scoperto nel 1993, e destò sorpresa in quanto la proteina corrispondente non era un enzima ma apparteneva ad una famiglia di proteine di trasporto (del tipo ATPbinding transporter protein o ABC transporters ). E’ tuttora una mistero come una proteina di trasporto possa influenzare la funzione degli enzimi degli acidi grassi e, per questo motivo, come alti livelli di acidi grassi molto ramificati possano causare la perdita della guaina mielinica delle fibre nervose.

Le persone affette da questa malattia accumulano grosse quantità di acidi grassi saturi a catena molto ramificata (very long chain fatty acids: ac. esacosanoico, pentacosanoico, tetracosanoico) nel cervello e nelle surrenali (alterata degradazione da parte degli enzimi perossisomiali. Per questo motivo viene considerata come malattia da accumulo.

Sezione di cervello Colorazione per mielina Depositi di VLFA

Surrenale fetale microscopia elettronica

La perdita dei lipidi normali che ricoprono le guaine mieliniche delle fibre nervose causa una progressiva compromissione neurologica soprattutto a livello della sostanza bianca cerebrale, mentre le ghiandole surrenali vanno incontro a degenerazione.

SCHELETRO e MUSCOLI

La struttura scheletrica provvede ancoraggi per i muscoli che vi si attaccano tramite i tendini onde poter esercitare le forze necessarie al funzionamento dei vari apparati. Numerosi sono i geni che controllano il corretto sviluppo dello scheletro e altrettanto numerose sono le patologie dovute a geni mutati. Numerose sono poi le malattie causate da difetti in geni importanti per la formazione e la funzione dei muscoli e del tessuto connettivo (in senso lato).

APPARATO SCHELETRICO CONNETTIVO Difetti nella fibrillina - una proteina del tessuto connettivo fondamentale per renderlo robusto e molto flessibile- sono responsabili ad es. della sindrome di Marfan. CARTILAGINE Un difetto di una proteina di trasporto è causa di

una forma di nanismo, la Displasia diastrofica. COLLAGENO Difetti del collageno sono alla base di difetti dello sviluppo scheletrico quali ad es.

l’Osteogenesi imperfetta (OI).

SINDROME di MARFAN

E’ una malattia del tessuto connettivo, quindi colpisce molte differenti strutture incluso lo scheletro, i polmoni, gli occhi, il cuore e i grossi vasi.

Pectus Excavatum

Scoliosi Aneurisma aorta

La Sindrome di Marfan è una malattia autosomica dominante il cui gene FBN1 è stato localizzato sul cromosoma 15.

Può esordire in epoca infantile o adolescenziale, ma più spesso si manifesta nel giovane adulto.

DISPLASIA DIASTROFICA Si tratta di una forma di nanismo dovuto ad interessamento delle cartilagini di accrescimento degli arti superiori e inferiori: rizomelico (interessamento prossimale, 40%) o mediano (mesomelico,29%). Viene trasmessa con modalità autosomica recessiva

OSTEOGENESIS IMPERFECTA Condizione caratterizzata da aumentata fragilità ossea dovuta a difetti nella struttura e/o quantità di fibre collagene per mutazioni sia nel gene COL1A1 (17q21-31) che nel gene COL1A2 (17q22), e forse anche in altri geni. Le caratteristiche cliniche della OI variano grandemente da persona a persona, anche all’interno della stessa famiglia, e non tutte le caratteristiche tipiche della malattia possono essere presenti nel singolo paziente. L’OI è una condizione a trasmissione generalmente autosomica dominante, meno frequentemente recessiva. Sono possibili nuove mutazioni e casi di mosaicismo.

Vi sono quattro tipi di OI: Tipo I •Più comune e meno severo. •Fragilità ossea, fratture multiple in età prepubere. •Sclere blu. •Statura normale o quasi. •Deformità ossee minime o assenti. •Sordità possibile spesso con inizio 2030a. •Struttura del collagene normale, ma in quantità ridotta.

Tipo II •Forma più severa. •Spesso letale alla nascita o subito dopo (problemi respiratori). •Numerose fratture alla nascita (in utero) e deformità ossea severe. •Stuttura del collageno alterata.

fratture in utero

deformità ossee

Tipo III • Fragilità ossea e fratture spesso già presenti alla nascita (rx può rivelare fratture consolidate Fratture neonatali alla nascita). • Sclere blu, porpora o grigie. • Bassa statura. • Deformità ossee, spesso severe. • Problemi respiratori. • Collageno a struttura alterata.

Tipo IV •Severità intermedia tra Tipo I e Tipo III. •Fratture ossee prima della pubertà. •Statura inferiore alla media. •Sclere normali. •Modeste deformazioni ossee. •Possibile sordità. •Struttura alterata del collageno.

TESSUTO MUSCOLARE Molte sono le condizioni che sono sostenute da un difetto delle cellule del tessuto muscolare, tra queste la più grave è la Distrofia muscolare tipo Duchenne (DMD).

Nella DMD è coinvolto un difetto di una proteina del citoscheletro, la distrofina, che svolge un ruolo assai importante nel mantenere la struttura della cellula muscolare.

DISTROFIA MUSCULARE di DUCHENNE (DMD) e BECKER La malattia appartiene ad un gruppo di distrofie muscolari caratterizzate da rigonfiamento (pseudoipertrofia) dei muscoli. La DMD è una delle più frequenti distrofie muscolari ed è caratterizzata da una rapida progressione della degenerazione muscolare che si manifesta in epoca precoce della vita.

Sequenza di Gower

Variazioni della postura col progredire della malattia

Si tratta di una patologia X-linked recessiva e quindi sono prevalentemente colpiti i maschi, circa 1 su 3,500 ragazzi nel mondo. •96% mutazioni di tipo frameshift •30% nuove mutazioni •10% - 20% nuove mutazioni da mosaicismo gonadico

Il gene per la DMD codifica per una proteina di grosse dimensioni - la distrofina, con funzione di supporto intracellulare : verosimilmente incrementa la forza delle cellule muscolari ancorando elementi del citoscheletro alla membrana cellulare.

Colorazione normale per la distrofina

In sua assenza la membrana cellulare diventa permeabile, così che componenti extracellulari entrano all’interno della cellula aumentando la pressione interna fino a che la questa “esplode” e muore. La successiva risposta immune aumenta ulteriormente il danno.

Altre caratteristiche salienti della Distrofia tipo Duchenne

•Cardiomiopatia dilatativa, specialmente > 15 anni

•Ritardo mentale: media IQ ~ 88

CERVELLO E TESSUTO NERVOSO Il cervello e il tessuto nervoso rappresentano una intricata rete in cui passano i segnali elettrici responsabili del coordinamento dei muscoli, degli organi di senso, del linguaggio, della memoria del pensiero e delle emozioni. Diverse malattie del sistema nervoso hanno una componente genetica: alcune sono dovute a mutazioni in un singolo gene, altre hanno una modalità di trasmissione più complessa.

MALATTIA di CHARCOT-MARIE-TOOTH (CMT) La malattia, così chiamata dai nomi dei tre ricercatori che per primi la descrissero all’inizio del XX secolo. E’ la più comune neuropatia periferica ereditaria, ed è caratterizzata da una degenerazione lenta ma progressiva dei muscoli dei piedi, degli arti inferiori, delle mani e delle avambraccia, con lieve perdita della sensibilità degli arti, delle dita delle mani e dei piedi. L’età di insorgenza è nell’infanzia-adolescenza ma la piena espressione clinica della malattia generalmente si manifesta attorno ai 30 anni. La CMT non è una condizione fatale e non compromette la normale “life expectancy”.

Atrofia dei muscoli progressiva dei muscoli della mano Atrofia dei muscoli arti inferiori prevalentemente distali

Pes cavus

Deformità dei piedi in un ragazzo di 16 anni con Charcot-Marie-Tooth di tipo 1A

La CMT è una condizione geneticamente eterogenea, in cui vi sono mutazioni in geni differenti che possono produrre lo stesso quadro clinico. Nella CMT non vi sono solo differenti geni ma anche differenti modalità di trasmissione. La forma più comune, il Tipo 1A autosomico dominante, mappa sul cr 17p11.2 e codifica per una proteina (PMP22) coinvolta assieme alla mielina nella protezione dei nervi periferici, nel formare una guaina lipidica assai importante per la conduzione dello stimolo nervoso.

Mutazione CMT1 A •duplicazione segmentale nell’ area contenente il gene PMP-22 sul cr.17 •anormale appaiamento in corso di crossing over meiotico •conduce a 3 copie del gene PMP-22

il gene extra produce un eccesso di proteina PMP-22

MALATTIA di CHARCOT-MARIE-TOOTH (CMT)

duplicazione

Duplicazione segmento braccio corto del cromosoma 17

MALATTIA di CHARCOT-MARIE-TOOTH (CMT) Lesioni tipo “onion bulb”

Le stesse proteine coinvolte nel Tipo 1A e nel Tipo 1B sono pure coinvolte in una malattia nota come Sindrome di DejerineSottas (DSS), nella quale è presente una sintomatologia clinica simile a quella della CMT, ma molto più severa.

TRASDUZIONE del SEGNALE La comunicazione entro e tra le cellule avviene tramite la trasduzione dei segnali. Ad es. gli ormoni liberati dai loro siti di sintesi portano un preciso messaggio al loro sito bersaglio, come nel caso della leptina che è rilasciata dal tessuto adiposo è trasportata per via ematica al cervello; qui si lega al suo recettore sulle cellule ipotalamiche innescando una serie di segnali intracellulari.

Difetti di segnali intracellulari sono alla base di diverse condizioni patologiche come tumori, Atassia telangectasia e Sindrome di Cockayne. Oltre a questi, sono coinvolti nella patogenesi meccanismi deficitari di “DNA repair” dato che il controllo della divisione cellulare, la sintesi del DNA e i meccanismi di “DNA repair” sono tra loro fortemente interconnessi. Il risultato finale di molti segnali intracellulari è quello di alterare l’espressione di geni (trascrizione) agendo sulle proteine che legano il DNA (DNA-binding proteins). Alcune malattie sono il risultato della mancanza di una di queste proteine o di una mutazione in una di queste proteine che ne impedisce il loro regolare legame col DNA.

SCLEROSI TUBEROSA E’ una malattia ereditaria caratterizzata, lesioni cutanee, da tumori benigni, noduli pseudo tumorali nel cervello e/o nella retina, convulsioni e/o ritardo mentale. Anche per questa condizione sono stati descritti due loci : TSC1 sul cromosoma 9q34, e TSC2 sul cromosoma 16p3.3.

chiazza caffè-latte

angiofibroma cutaneo

ll prodotto del gene TSC1 è stato identificato nel 1997 ed è stato chiamato “amartina” (una proteina simile si trova nel lievito ma ha una funzione ignota) e sembra agire come “tumor suppressor”: in assenza di TSC1, la crescita delle cellule procederebbe in modo incontrollato dando origine a tumori. TSC2 codifica per una proteina chiamata “tuberina” che mostra una regione di omologia con una proteina che, nel topo, regola la crescita cellulare

MECCANISMI di TRASPORTO transmembrana, CANALI IONICI, POMPE Questi meccanismi della membrana cellulare sono fattori chiave per il mantenimento dell’equilibrio ionico corretto all’interno delle cellule e sono di vitale importanza per la trasmissione dei segnali nervosi ai tessuti. La conseguenza di difetti nei canali ionici e nei meccanismi di trasporto possono essere diverse e dipendono dalla loro localizzazione e dallo ione coinvolto.

Un deficitario trasporto del sodio e del cloro nelle cellule epiteliali del polmone, è responsabile del ristagno di secrezioni mucose nella Fibrosi Cistica.

Nel miocardio, ad es., un difetto nei canali del potassio non consente la trasmissione corretta degli impulsi elettrici, col risultato di dare luogo ad aritmie tipo quella osservata nella Sindrome del QT lungo.

FIBROSI CISTICA La Fibrosi Cistica (CF) è la più comune malattia genetica (AR) nelle popolazioni caucasiche (1/2500). Il difetto consiste in un deficit di trasporto di sodio e cloro attraverso i canali del cloro, dovuto a mutazioni nel gene CFTR. Il gene è stato mappato nel 1989 sul cr. 7q31, causa la produzione di secrezioni appiccicose e spesse che a livello dei polmoni creano ostruzione dell’abero bronchiale favorendo processi infiammatori cronici; a livello pancreatico ostacola la secrezione esocrina impedendo agli enzimi digestivi di raggiungere l’intestino; favorisce inoltre l’insorgenza di diabete mellito.

Proteina CFTR Il prodotto del gene CFTR è una proreina di 1480 aa appartenente alla famiglia delle ABC Transporter Family (ATP-binding cassette transporter) con funzioni di canali ionici o di regolatori di canali ionici: la membrana è idrofobica mentre gli ioni sono idrofilici e devono passare attraverso la membrana: i canali ionici servono appunto per consentire questi flussi Porzione idrofilica Aa idrofilici di CFTR

Sono note oltre 1500 diverse mutazioni a carico del gene CFTR e tutte, anche se in modo diverso, causano un deficit di trasporto di sodio e cloro da parte delle cellule epiteliali. La severità della malattia è direttamente correlata al tipo di mutazione coinvolta.

La più comune mutazione (∼70%) è la Delta F508  (delezione di 3pb in posizione 508 che comporta la  perdita di Fenilalanina).

SINDROME del QT LUNGO (LQT)

E’ il risultato di anomalie strutturali nei canali del potassio del miocardio che predispongono i pazienti affetti ad episodi di tachicardia (e aritmia).Nel 1995Mark Keating e coll. Dell’ Howard Hughes Medical Institute Università dello Utah. Ne identificarono la base genetica e molecolare. Ciò può condurre ad una improvvisa perdita di coscienza e può provocare morte improvvisa in adolescenti e giovani adulti se sottoposti a eventi stressanti (dall’esercizioo fisico, ai suoni ad alta tonalità).

ECG normale

ECG normale

QT lungo

Maggiore criterio diagnostico qt >480 ms

Tracciato ECG di sindrome del QT lungo

La sindrome del LQT è trasmessa come carattere autosomico dominante.

Vi sono molti* geni distinti, i principali: LQT1, mappato sul cr. 11, p15.; LQT2, mappato sul cr. 7q35.q36 e LQT3 mappato sul cr. 3p21. Comunque, circa il 40% delle famiglie con LQTS non sono state ancora collegate a nessuno dei geni finora identificati. Ciò significa che vi sono ancora molti geni responsabili di questa patologia che non sono ancora stati identificati. *(LT4,LT5,LT6,LT7, cr. 4, 21 e 17 )