OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TopiLEK 100,

100 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg topiramatu (Topiramatum). Substancja pomocnicza: 71,1 mg laktozy/tabletkę powlekaną. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Biała, okrągła, gładka po obu stronach tabletka powlekana.

4. 4.1

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE Wskazania do stosowania

Monoterapia częściowych napadów padaczkowych z wtórnym uogólnieniem (lub bez) oraz pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat. Leczenie wspomagające u dzieci w wieku 2 lat i starszych, młodzieży i osób dorosłych z częściowymi napadami padaczkowych z wtórnym uogólnieniem (lub bez) albo z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi oraz w leczeniu napadów padaczkowych w przebiegu zespołu Lennoxa-Gastauta. Stosowanie topiramatu jest wskazane w zapobieganiu migrenowym bólom głowy u dorosłych, po ostrożnym rozważeniu alternatywnych metod leczenia. Topiramat nie jest przeznaczony do stosowania doraźnego. 4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Zalecenia ogólne Leczenie należy rozpocząć od małej dawki, a następnie zwiększać ją stopniowo do dawki skutecznej. Dawkę i szybkość jej zwiększania należy dostosować do odpowiedzi klinicznej na leczenie. Topiramat jest dostępny w postaci tabletek powlekanych i kapsułek twardych. Tabletek powlekanych nie należy dzielić. Kapsułki twarde są przeznaczone dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, np. dla dzieci i osób w podeszłym wieku. Oznaczanie stężenia topiramatu w osoczu nie jest konieczne dla optymalizacji leczenia produktem TopiLEK. W rzadkich przypadkach dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną może wymagać dostosowania dawki fenytoiny w celu uzyskania optymalnego wyniku leczenia. Jeśli topiramat stosowany jest jako lek uzupełniający, dodanie lub odstawienie fenytoiny i karbamazepiny może wymagać dostosowania dawki produktu TopiLEK. Produkt TopiLEK może być podawany niezależnie od posiłków.

1

U pacjentów z napadami drgawkowymi lub padaczką w wywiadzie albo bez takiego wywiadu leki przeciwpadaczkowe, w tym topiramat, należy odstawiać stopniowo w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia bądź zwiększenia częstości napadów drgawkowych. W badaniach klinicznych dawki dobowe były zmniejszane w odstępach tygodniowych o 50 do 100 mg u osób dorosłych z padaczką i o 25 do 50 mg u dorosłych otrzymujących topiramat w dawkach do 100 mg/dobę w zapobieganiu migrenie. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci topiramat odstawiano stopniowo przez 2 do 8 tygodni. Monoterapia padaczki Zalecenia ogólne Jeśli odstawiane są jednocześnie stosowane leki przeciwpadaczkowe w celu zastosowania topiramatu w monoterapii, należy brać pod uwagę możliwy wpływ na skuteczność kontroli napadów. Jeśli bezpieczeństwo pacjenta nie wymaga szybkiego przerwania poprzednio stosowanego leczenia przeciwdrgawkowego, dotychczas stosowane leki przeciwpadaczkowe należy odstawiać stopniowo przez zmniejszanie ich dawki o jedną trzecią co drugi tydzień. Po odstawieniu leków indukujących enzymy zwiększy się stężenie topiramatu w osoczu. W klinicznie uzasadnionych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki produktu TopiLEK. Dorośli Dawkę należy zwiększać w oparciu o uzyskaną odpowiedź kliniczną. Ustalanie dawki należy rozpocząć od dawki 25 mg podawanej wieczorem przez jeden tydzień. Następnie dawkę należy zwiększać co 1 do 2 tygodni o 25 lub 50 mg na dobę i podawać w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli pacjent źle toleruje taki schemat stopniowego zwiększania dawki, można zmniejszyć jej przyrosty lub wydłużyć odstępy między kolejnymi przyrostami dawki. Zalecana początkowa dawka docelowa topiramatu stosowanego w monoterapii u dorosłych wynosi 100 mg do 200 mg na dobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 500 mg w dwóch dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci z opornymi na leczenie postaciami padaczki tolerowali topiramat stosowany w monoterapii w dawkach do 1000 mg/dobę. Te zalecenia dotyczące dawkowania odnoszą się do wszystkich dorosłych pacjentów, w tym również osób w podeszłym wieku bez współistniejących chorób nerek. Dzieci i młodzież (w wieku powyżej 6 lat) Dawkę dla dzieci oraz jej zwiększanie należy prowadzić w oparciu o uzyskaną odpowiedź kliniczną. Leczenie dzieci w wieku powyżej 6 lat należy rozpocząć od dawki od 0,5 do 1 mg/kg mc. podawanej na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać co 1 lub 2 tygodnie o 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli dziecko źle toleruje taki schemat stopniowego zwiększania dawki, można zmniejszyć jej przyrosty lub wydłużyć odstępy między kolejnymi przyrostami dawki. Zalecana docelowa dawka początkowa w monoterapii topiramatem u dzieci w wieku powyżej 6 lat wynosi 100 mg/dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej na leczenie (tj. około 2,0 mg/kg mc./dobę dla dzieci w wieku od 6 do 16 lat). Leczenie wspomagające padaczki (częściowe napady padaczkowe z wtórnym uogólnieniem (lub bez), pierwotnie uogólnione napady padaczkowe toniczno-kloniczne lub napady padaczkowe w przebiegu zespołu Lennoxa-Gastauta). Dorośli Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg do 50 mg na noc przez jeden tydzień. Opisywano stosowanie mniejszych dawek początkowych, ale nie przeprowadzono systematycznych badań z użyciem tego schematu terapeutycznego. Następnie dawkę dobową należy zwiększać o 25 do 50 mg w odstępach 1 do 2 tygodni i podawać w dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów dobrą kontrolę napadów uzyskuje się podając jedną dawkę dobową.

2

W badaniach klinicznych w leczeniu wspomagającym dawka 200 mg na dobę była najmniejszą dawką skuteczną. Zwykła dawka dobowa wynosi 200 mg do 400 mg w dwóch dawkach podzielonych. Te zalecenia dotyczące dawkowania odnoszą się do wszystkich dorosłych pacjentów, w tym również osób w podeszłym wieku bez współistniejących chorób nerek (patrz punkt 4.4). Dzieci w wieku 2 lat i starsze Zalecana całkowita dawka dobowa produktu TopiLEK (topiramatu) w leczeniu wspomagającym wynosi w przybliżeniu 5 do 9 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od 25 mg (lub mniej, w zakresie od 1 do 3 mg/kg mc./dobę) podawanych na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę należy zwiększać w odstępach 1 do 2 tygodni o 1 do 3 mg/kg mc./dobę, aby uzyskać optymalną odpowiedź kliniczną na leczenie. Badane dawki dobowe do 30 mg/kg mc./dobę były na ogół dobrze tolerowane przez pacjentów. Migrena Dorośli Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu w zapobieganiu migrenie wynosi 100 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych. Ustalanie dawki należy rozpocząć od 25 mg podawanych na noc przez jeden tydzień. Następnie dawkę należy zwiększać co tydzień o 25 mg/dobę. Jeżeli pacjent nie toleruje zwiększania dawki według tego schematu, można wydłużyć odstępy między kolejnymi przyrostami dawki. U niektórych pacjentów korzystne jest podanie całkowitej dawki dobowej 50 mg. Pacjenci otrzymywali produkt w całkowitej dawce dobowej do 200 mg. U niektórych pacjentów dawka taka może mieć korzystne działanie, jednak zaleca się ostrożność ze względu na zwiększenie częstości działań niepożądanych. Dzieci i młodzież Ze względu na brak wystarczających danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, nie zaleca się stosowania produktu TopiLEK (topiramatu) w leczeniu lub zapobieganiu migrenie u dzieci. Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania produktu TopiLEK w szczególnych grupach pacjentów. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤60 ml/min) topiramat należy stosować ostrożnie ze względu na zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy topiramatu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek czas do uzyskania stężenia w stanie stacjonarnym po każdej zmianie dawki może być dłuższy. Topiramat jest usuwany z osocza metodą hemodializy, dlatego pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek należy podać w dniu dializy uzupełniającą dawkę produktu TopiLEK równą około połowy całkowitej dawki dobowej. Tę dodatkową dawkę należy podawać w dawkach podzielonych: na początku hemodializy i po jej zakończeniu. Wielkość dawki dodatkowej może się różnić w zależności od rodzaju dializy i stosowanej aparatury. Zaburzenia czynności wątroby Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zmniejszony jego klirens. Pacjenci w podeszłym wieku Zmiana dawki u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczna. 4.3  

Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zapobieganie migrenie u kobiet w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

3

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W sytuacjach, gdy ze względów medycznych konieczne jest szybkie odstawienie topiramatu, zaleca się właściwą obserwację pacjentów (dalsze szczegóły znajdują się w punkcie 4.2). Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, u niektórych pacjentów podanie topiramatu może zwiększyć częstość napadów drgawkowych lub wywołać nowe rodzaje napadów. Zjawisko to może być skutkiem przedawkowania, zmniejszenia stężenia w osoczu innych jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych, postępu choroby lub wystąpienia efektu paradoksalnego. Podczas stosowania topiramatu bardzo ważne jest właściwe nawodnienie pacjenta. Nawodnienie może zmniejszyć ryzyko kamicy nerkowej (patrz niżej). Ponadto właściwe nawodnienie przed i w trakcie wysiłku fizycznego lub ekspozycja na wysokie temperatury otoczenia może zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych związanych z przegrzaniem organizmu (patrz punkt 4.8). Zaburzenia nastroju/depresja Podczas leczenia topiramatem obserwowano zwiększoną częstość zaburzeń nastroju i depresji. Samobójstwo/myśli samobójcze U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego ryzyka podczas stosowania topiramatu. W badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą zachowania samobójcze (myśli samobójcze, próby samobójcze i samobójstwo) występowały u pacjentów leczonych topiramatem z częstością 0,5% (u 46 z 8652 leczonych pacjentów), czyli blisko trzykrotnie częściej niż w grupie otrzymującej placebo (0,2%; u 8 z 4045 pacjentów). W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych, i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza. Kamica nerkowa U niektórych pacjentów, zwłaszcza ze skłonnością do kamicy nerkowej, istnieje zwiększone ryzyko tworzenia kamieni nerkowych oraz związanych z tym objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak kolka nerkowa, ból nerek lub ból w boku. Do czynników ryzyka dla kamicy nerkowej należy występowanie kamieni w przeszłości, kamica nerkowa w wywiadzie rodzinnym oraz hiperkalciuria. Żaden z tych czynników ryzyka nie pozwala na wiarygodne prognozowanie powstawania kamieni nerkowych podczas leczenia topiramatem. Dodatkowym czynnikiem ryzyka może być przyjmowanie przez pacjenta innych leków związanych z powstawaniem kamieni nerkowych. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby topiramat należy stosować ostrożnie ze względu na możliwość jego zmniejszonego klirensu. Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem U pacjentów otrzymujących topiramat opisywano zespół, na który składała się ostra krótkowzroczność z wtórną jaskrą z zamkniętym kątem przesączania. Objawami są m.in. nagłe pogorszenie ostrości wzroku i (lub) ból gałki ocznej. W badaniu okulistycznym stwierdza się krótkowzroczność, spłycenie przedniej komory oka, przekrwienie gałki ocznej (zaczerwienienie) i zwiększenie ciśnienia śródgałkowego. Rozszerzenie źrenicy może występować lub nie. Zespołowi temu może towarzyszyć wysięk nadrzęskowy, powodujący przesunięcie do przodu soczewki i tęczówki, z wtórną jaskrą z zamkniętym kątem. Objawy występują zwykle w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia topiramatem. W przeciwieństwie do pierwotnej jaskry z wąskim kątem przesączania, która rzadko występuje przed 40 rokiem życia, jaskrę wtórną z zamkniętym kątem, związaną ze stosowaniem 4

topiramatu, obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Leczenie polega na odstawieniu topiramatu tak szybko, jak to jest możliwe w ocenie lekarza oraz na zastosowaniu odpowiednich środków w celu zmniejszenia ciśnienia śródgałkowego. Działania te zwykle prowadzą do zmniejszenia tego ciśnienia. Nieleczone podwyższone ciśnienie śródgałkowe, niezależnie od przyczyny, może prowadzić do poważnych następstw, w tym do trwałej utraty wzroku. Należy ustalić, czy pacjenci z przebytymi zaburzeniami oka powinni być leczeni topiramatem. Kwasica metaboliczna Z leczeniem topiramatem wiąże się występowanie hiperchloremicznej kwasicy metabolicznej z prawidłową luką anionową (zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej dolnej granicy wartości referencyjnych przy braku zasadowicy oddechowej). Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy jest spowodowane hamującym działaniem topiramatu na nerkową anhydrazę węglanową i występuje na ogół we wczesnej fazie leczenia, choć może pojawić się w dowolnym jego momencie. Zjawisko to ma zwykle nasilenie lekkie do umiarkowanego (średnie zmniejszenie o 4 mmol/l po podaniu dawek 100 mg/dobę lub większych u dorosłych i około 6 mg/kg mc./dobę u dzieci). Stężenie wodorowęglanów rzadko zmniejszało się do wartości poniżej 10 mmol/l. Stany lub metody leczenia, które sprzyjają występowaniu kwasicy (takie jak choroba nerek, ciężkie zaburzenia oddechowe, stan padaczkowy, biegunka, operacje, dieta ketogenna lub niektóre leki) mogą potęgować działanie topiramatu polegające na zmniejszeniu stężenia wodorowęglanów. Przewlekła kwasica metaboliczna zwiększa ryzyko powstawania kamieni nerkowych i potencjalnie może prowadzić do osteopenii. U dzieci przewlekła kwasica metaboliczna może zmniejszać tempo wzrostu. Nie badano systematycznie wpływu topiramatu na następstwa dotyczące układu kostnego u dzieci lub dorosłych. Zależnie od istniejących u pacjenta stanów chorobowych, podczas leczenia topiramatem zaleca się oznaczanie stężenia wodorowęglanów w surowicy. W razie wystąpienia i utrzymywania się kwasicy metabolicznej należy rozważyć zmniejszenie dawki topiramatu lub jego odstawienie (przez stopniowe zmniejszanie dawki). Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których stwierdzone jednostki chorobowe lub stosowane leczenie stanowią czynnik ryzyka dla kwasicy metabolicznej. Uzupełnianie substancji odżywczych U niektórych pacjentów podczas leczenia topiramatem może nastąpić zmniejszenie masy ciała. Zaleca się kontrolowanie masy ciała u pacjentów przyjmujących topiramat. U pacjentów, u których podczas leczenia nastąpiło zmniejszenie masy ciała, należy rozważyć wdrożenie uzupełniającego odżywiania. Laktoza Tabletki TopiLEK zawierają laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu. 4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ topiramatu na inne leki przeciwpadaczkowe Dołączenie topiramatu do innych leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, prymidonu) nie wpływa na stężenia tych leków w osoczu w stanie stacjonarnym. Wyjątek stanowią pacjenci, u których leczenie topiramatem i fenytoiną może powodować zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu. Prawdopodobną przyczyną tego może być zahamowanie aktywności izoenzymu CYP2C19. Z tego względu u każdego pacjenta leczonego fenytoiną, u którego wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe toksycznego działania leku, należy kontrolować stężenia fenytoiny w osoczu. Badanie interakcji farmakokinetycznej u pacjentów z padaczką wykazały, że dodanie topiramatu w dawkach dobowych od 100 mg do 400 mg do leczenia lamotryginą nie wpływa na stężenie 5

lamotryginy w osoczu w stanie stacjonarnym. Ponadto nie stwierdzono zmian stężenia topiramatu w stanie stacjonarnym w osoczu podczas lub po odstawieniu lamotryginy (średnia dawka 327 mg/dobę). Topiramat hamuje aktywność enzymu CYP2C19, może więc zakłócać metabolizm innych leków metabolizowanych przez ten enzym (np. diazepamu, imipraminy, moklobemidu, proguanilu, omeprazolu). Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na topiramat Fenytoina i karbamazepina zmniejszają stężenie topiramatu w osoczu. Dołączenie lub odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny podczas leczenia topiramatem może wymagać zmiany dawki topiramatu. Dawkę należy dostosować w zależności od efektu klinicznego. Dołączenie lub odstawienie kwasu walproinowego nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężenia topiramatu w osoczu, dlatego zmiana dawki produktu TopiLEK nie jest konieczna. Podsumowanie wyników tych interakcji przedstawiono niżej: Lek przeciwpadaczkowy Stężenie leku stosowany razem z topiramatem przeciwpadaczkowego w osoczu Fenytoina ↔** Karbamazepina ↔ Kwas walproinowy ↔ Lamotrygina ↔ Fenobarbital ↔ Prymidon ↔ ↔ = brak wpływu (zmiana ≤15%) ** = zwiększenie stężenia w osoczu u pojedynczych pacjentów ↓ = zmniejszenie stężenia w osoczu NB = nie badano

Stężenie topiramatu ↓ ↓ ↔ ↔ NB NB

Interakcje z innymi lekami Digoksyna Wartość AUC po podaniu pojedynczej dawki digoksyny zmniejszała się o 12% na skutek jednoczesnego podawania produktu TopiLEK. Nie ustalono znaczenia klinicznego tej obserwacji. Jeśli topiramat jest dodawany lub odstawiany u pacjentów leczonych digoksyną, należy starannie kontrolować stężenie digoksyny w surowicy. Leki o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy Jednoczesne stosowanie topiramatu i alkoholu lub leków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy nie było przedmiotem badań klinicznych. Zaleca się, aby nie stosować topiramatu jednocześnie z alkoholem lub lekami hamującymi czynność OUN. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie topiramatu i preparatów ziela dziurawca może wywołać ryzyko zmniejszenia stężenia topiramatu w osoczu i w konsekwencji jego skuteczności. Nie przeprowadzono badań oceniających możliwość takiej interakcji. Doustne środki antykoncepcyjne W farmakokinetycznym badaniu interakcji u zdrowych ochotniczek topiramat stosowany w monoterapii w dawkach od 50 do 200 mg/dobę nie wpływał znacząco statystycznie na średnią ekspozycję (AUC) na złożony doustny środek antykoncepcyjny (zawierający 1 mg noretysteronu i 35 μg etynyloestradiolu) ani na żadną jego składową. Jednak w innym badaniu podanie topiramatu w dawkach 200, 400 i 800 mg na dobę w leczeniu wspomagającym u pacjentek przyjmujących kwas walproinowy, zmniejszało ekspozycję na etynyloestradiol odpowiednio o 18%, 21% i 30%. W żadnym z tych dwóch badań topiramat (podawany w dawkach dobowych od 50 mg do 200 mg 6

zdrowym ochotniczkom i od 200 mg do 800 mg pacjentkom z padaczką) nie wpływał znacząco na ekspozycję na noretysteron. Wprawdzie stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na etynyloestradiol u pacjentek z padaczką po podaniu dawek od 200 mg do 800 mg/dobę, ale nie wykazano istotnych zmian zależnych od dawki u zdrowych ochotniczek po zastosowaniu topiramatu w dawkach od 50 mg do 200 mg/dobę. Kliniczne znaczenie obserwowanych zmian nie jest znane. U pacjentek przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne w skojarzeniu z topiramatem należy brać pod uwagę ryzyko zmniejszenia skuteczności działania antykoncepcyjnego i większej częstości krwawień międzymiesiączkowych. Pacjentkom stosującym środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny należy zalecić zgłaszanie lekarzowi prowadzącemu jakichkolwiek zaburzeń miesiączkowania. Skuteczność antykoncepcji może być zmniejszona nawet gdy nie występują krwawienia międzymiesiączkowe. Lit U zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie układowej ekspozycji (zmniejszenie wartości AUC o 18%) na lit podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w dawce 200 mg/dobę. U pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym leczenie topiramatem w dawce 200 mg/dobę nie zmieniało farmakokinetyki litu; obserwowano jednak zwiększenie układowej ekspozycji (zmniejszenie wartości AUC o 26%) po podaniu topiramatu w dawkach do 600 mg/dobę. W razie jednoczesnego stosowania z topiramatem należy monitorować stężenie litu we krwi. Rysperydon Badania interakcji leków z zastosowaniem pojedynczej dawki u zdrowych ochotników i dawek wielokrotnych u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym dały podobne wyniki. Podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w zwiększanych dawkach, wynoszących 100, 250 i 400 mg na dobę, stwierdzono zmniejszenie układowej ekspozycji (zmniejszenie wartości AUC w stanie stacjonarnym o 16% i 33%, odpowiednio po podaniu dawek 250 i 400 mg na dobę) na rysperydon (podawany w dawkach od 1 do 6 mg na dobę). Jednak różnice w wartości AUC dla całej cząsteczki aktywnej między leczeniem samym rysperydonem a leczeniem skojarzonym z topiramatem nie były istotne statystycznie. Obserwowano minimalne zmiany farmakokinetyki całej aktywnej frakcji (rysperydon plus 9-hydroksyrysperydon) i brak zmian farmakokinetyki samego 9-hydroksyrysperydonu. Nie stwierdzono istotnych zmian układowej ekspozycji na całą aktywną frakcję lub na topiramat. Po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem (1 do 6 mg/dobę) częściej zgłaszano działania niepożądane niż przed włączeniem topiramatu (250 do 400 mg/dobę), odpowiednio 90% i 54%. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po dodaniu topiramatu do rysperydonu były: senność (27% i 12%), zaburzenia czucia (22% i 0%) i nudności (18% i 9%). Hydrochlorotiazyd (HCTZ) W badaniu interakcji leków u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę HCTZ w stanie stacjonarnym (w dawce 25 mg raz na dobę) i topiramatu (w dawce 96 mg co 12 godzin), gdy leki były podawane pojedynczo lub jednocześnie. Wyniki badania wskazują, że wartość Cmax topiramatu zwiększała się o 27%, a wartość AUC o 29%, gdy do leczenia topiramatem dodano HCTZ. Kliniczne znaczenie tych zmian nie jest znane. Dodanie HCTZ do leczenia topiramatem może wymagać dostosowania dawki topiramatu. Jednoczesne zastosowanie topiramatu nie zmienia znacząco farmakokinetyki HCTZ w stanie stacjonarnym. Wyniki klinicznych badań laboratoryjnych wskazują, że podanie topiramatu lub HCTZ powoduje zmniejszenie stężenia potasu w surowicy, a działanie to było większe po jednoczesnym zastosowaniu obu leków. Metformina W badaniu interakcji leków u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę metforminy i topiramatu w stanie stacjonarnym w osoczu po zastosowaniu metforminy w monoterapii oraz po podaniu obu leków jednocześnie. Wyniki tego badania wskazują, że po jednoczesnym podaniu metforminy z topiramatem średnia wartość Cmax metforminy zwiększała się o 18%, a średnia wartość AUC0-12h o 25%, podczas gdy średnia wartość CL/F zmniejszała się o 20%. Topiramat nie wpływał na wartość tmax metforminy. Kliniczne znaczenie wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy jest niejasne. Wydaje się, że klirens osoczowy topiramatu po podaniu doustnym zmniejsza się po jednoczesnym podaniu metforminy, ale zakres tej zmiany nie jest znany. Znaczenie kliniczne wpływu metforminy na farmakokinetykę topiramatu nie jest jasne. 7

Podczas dodawania lub odstawiania topiramatu u pacjentów leczonych metforminą należy zwrócić szczególną uwagę na rutynową kontrolę stanu cukrzycy. Pioglitazon W badaniu interakcji lekowej u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę topiramatu i pioglitazonu w stanie stacjonarnym, gdy oba leki podawane były osobno i razem. Stwierdzono zmniejszenie ekspozycji na pioglitazon (AUCτ,ss) o 15% bez zmiany wartości jego Cmax. Zmiana ta nie miała istotności statystycznej. Ponadto stwierdzono zmniejszenie o 13% wartości Cmax,ss i o 16% wartości AUCτ,ss aktywnego hydroksy-metabolitu pioglitazonu, a także zmniejszenie o 60% wartości Cmax,ss i AUCτ,ss dla aktywnego keto-metabolitu pioglitazonu. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Jeśli topiramat dodawany jest do leczenia pioglitazonem lub gdy pioglitazon jest dodawany lub odstawiany podczas leczenia topiramatem, należy zwrócić szczególną uwagę na rutynową kontrolę stanu cukrzycy. Gliburyd W badaniu interakcji leków u pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano farmakokinetykę gliburydu w stanie stacjonarnym (5 mg/dobę) podawanego w monoterapii i jednocześnie z topiramatem (150 mg/dobę). Podczas podawania topiramatu stwierdzono zmniejszenie wartości AUC24 gliburydu o 25%. Układowa ekspozycja na aktywne metabolity, 4-trans-hydroksygliburyd (M1) i 3-cishydroksygliburyd (M2) również była zmniejszona, odpowiednio o 13% i 15%. Jednoczesne stosowanie gliburydu nie zmieniało farmakokinetyki topiramatu w stanie stacjonarnym. Jeśli topiramat dodawany jest do terapii gliburydem lub gliburyd do leczenia topiramatem, należy zwrócić szczególną uwagę na rutynową kontrolę wyrównania cukrzycy. Inne rodzaje interakcji Środki predysponujące do wystąpienia kamicy nerkowej Produkt TopiLEK stosowany jednocześnie z innymi środkami predysponującymi do rozwoju kamicy nerkowej może zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Podczas stosowania topiramatu należy unikać stosowania takich środków, gdyż mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko zwiększające ryzyko kamicy. Kwas walproinowy Jednoczesne stosowanie topiramatu i kwasu walproinowego powodowało hiperamonemię z encefalopatią lub bez encefalopatii u pacjentów, którzy tolerowali monoterapię każdym z leków. W większości przypadków wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych było przyczyną przerwania stosowania jednego z leków. To działanie niepożądane nie wynika z interakcji farmakokinetycznych. Nie ustalono związku między zwiększeniem stężenia amoniaku we krwi a monoterapią topiramatem lub leczeniem skojarzonym z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Dodatkowe badania interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami Przeprowadzono badania kliniczne w celu oceny możliwych interakcji farmakokinetycznych między topiramatem a innymi lekami. Niżej podsumowano zmiany wartości Cmax i AUC wynikające z interakcji. W drugiej kolumnie (stężenie leku stosowanego razem z topiramatem) przedstawiono wpływ dodania topiramatu na stężenie leku wymienionego w kolumnie pierwszej. Kolumna trzecia (stężenie topiramatu) pokazuje, jak lek z kolumny pierwszej zmienia stężenie topiramatu. Podsumowanie wyników dodatkowych klinicznych badań farmakokinetycznych interakcji lekowych Jednocześnie podawany lek Stężenie jednocześnie podawanego Stężenie topiramatu lekua Amitryptylina ↔ zwiększenie o 20% Cmax i AUC NB dla metabolitu nortryptyliny Dihydroergotamina (po. i sc.) ↔ ↔ Haloperydol ↔ zwiększenie o 31% AUC dla NB zredukowanego metabolitu haloperydolu Propranolol ↔ zwiększenie o 17% Cmax dla zwiększenie o 9% i 16%Cmax hydroksypropranololu (50 mg oraz o 9% i 17% AUC 8

topiramatu co 12 h)

(odpowiednio 40 mg i 80 mg propranololu co 12 h) NB ↔ zwiększenie o 20% AUC

↔ ↔ zwiększenie o 25% AUC dla diltiazemu i zmniejszenie o 18% dla DEA; ↔ dla DEM* Wenlafaksyna ↔ ↔ Flunaryzyna zwiększenie o 16% AUC (50 mg ↔ topiramatu co 12 h)b a wartości % wyrażają zmiany średnich Cmax lub AUC w odniesieniu do monoterapii ↔ = Brak wpływu (zmiana o ≤15%) na Cmax i AUC dla związku macierzystego NB = Nie badano *DEA = deacetylodiltiazem, DEM = N-demetylodiltiazem b wartość AUC dla flunaryzyny zwiększyła się o 14% u osób poddanych monoterapii. Zwiększenie ekspozycji może być spowodowane kumulacją leku podczas uzyskiwania stanu stacjonarnego. Sumatryptan (po. i sc.) Pizotyfen Diltiazem

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Topiramat wykazywał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików. U szczurów przenika przez barierę łożyskową. Brak odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych badań nad stosowaniem topiramatu u kobiet w ciąży. Dane z rejestrów przebiegu ciąż sugerują, że może istnieć związek miedzy stosowanie topiramatu w czasie ciąży a występowaniem wad rozwojowych (np. wad twarzoczaszki, takich jak rozszczep wargi/podniebienia, spodziectwa i wad w obrębie różnych układów organizmu). Zaburzenia takie opisywano zarówno wtedy, gdy topiramat podawany był w monoterapii, jak i wtedy, gdy był częścią wielolekowego schematu leczenia. Informacje te należy interpretować ostrożnie, gdyż do rozpoznania zwiększonego ryzyka wad wrodzonych konieczna jest większa ilość danych. Ponadto dane z tych rejestrów oraz inne badania sugerują, że ryzyko działania teratogennego związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych w leczeniu skojarzonym może być większe niż podczas monoterapii. Zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczne metody antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały, że topiramat przenika do mleka kobiecego. Przenikania topiramatu do mleka kobiecego nie oceniano w kontrolowanych badaniach. Ograniczona liczba danych sugeruje, że przenikanie to jest znaczące. Szereg leków przenika do mleka kobiecego, dlatego w oparciu o znaczenie leku dla matki trzeba podjąć decyzję, czy zawiesić karmienie piersią, czy przerwać (lub nie podejmować) leczenie topiramatem Wskazanie: padaczka Topiramat można przepisać kobiecie w ciąży po uprzednim przekazaniu pacjentce pełnej informacji o znanym ryzyku związanym z wpływem niekontrolowanych napadów padaczkowych na przebieg ciąży oraz o potencjalnym zagrożeniu dla płodu wynikającym ze stosowania produktu leczniczego. Wskazanie: zapobieganie migrenie Topiramat jest przeciwwskazany w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.5 „Doustne środki antykoncepcyjne”). 4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Topiramat działa na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy lub inne podobne objawy. Może również powodować zaburzenia widzenia i (lub) niewyraźne widzenie. Takie działania niepożądane mogą stanowić potencjalne niebezpieczeństwo dla pacjenta prowadzącego pojazd lub obsługującego maszyny, zwłaszcza w okresie zanim pacjent pozna dostatecznie swoje reakcje na lek. Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

9

4.8

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania topiramatu oceniano na podstawie danych z bazy badań klinicznych, obejmującej 4111 pacjentów (3182 leczonych topiramatem i 929 otrzymujących placebo), którzy uczestniczyli w 20 badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą oraz 2847 pacjentów uczestniczących w 34 badaniach z otwartą próbą. Badania dotyczyły zastosowania topiramatu odpowiednio w leczeniu wspomagającym pierwotnie uogólnionych napadów toniczno–klonicznych, częściowych napadów padaczkowych i napadów padaczkowych związanych z zespołem LennoxaGestauta, jak i w monoterapii w przypadku świeżo rozpoznanej padaczki lub w zapobieganiu migrenie. Nasilenie większości działań niepożądanych było lekkie do umiarkowanego. W tabeli 1 wymieniono działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu (oznaczone “*”) według częstości w badaniach klinicznych. Częstości określono następująco: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do