RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg capsule rigide Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg capsule rigide Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg capsule rigide 2.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 100 mg di acido acetilsalicilico, 20 mg di atorvastatina (come 21,69 mg di atorvastatina calcio triidrato) e 10 mg di ramipril. Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 100 mg di acido acetilsalicilico, 20 mg di atorvastatina (come 21,69 mg di atorvastatina calcio triidrato) e 5 mg di ramipril. Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 100 mg di acido acetilsalicilico, 20 mg di atorvastatina (come 21,69 mg di atorvastatina calcio triidrato) e 2,5 mg di ramipril. Eccipiente(i) con effetti noti: contiene 73,61 mg di lattosio monoidrato e 0,48 mg di lecitina di soia. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3.

FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida. Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg capsule rigide Capsule di gelatina con guscio rigido misura 0 (lunghezza: 21,7 mm circa), con corpo e testa opachi rosa chiaro, con impresso “AAR 100/20/10”, contenenti due compresse rivestite con film da 50 mg di acido acetilsalicilico, di colore bianco o biancastro, con impresso “AS”, due compresse rivestite con film da 10 mg di atorvastatina, di colore marrone-verdastro, con impresso “AT” e una compressa rivestita con film da 10 mg di ramipril, di colore giallo chiaro, con impresso “R1”. Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg capsule rigide Capsule di gelatina con guscio rigido misura 0 (lunghezza: 21,7 mm circa), con testa opaca rosa chiaro e corpo opaco verde chiaro, con impresso “AAR 100/20/5”, contenenti due compresse rivestite con film da 50 mg di acido acetilsalicilico, di colore bianco o biancastro, con impresso “AS”, due compresse rivestite con film da 10 mg di atorvastatina, di colore marrone-verdastro, con impresso “AT” e una compressa rivestita con film da 5 mg di ramipril, di colore giallo chiaro, con impresso “R5”. Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg capsule rigide Capsule di gelatina con guscio rigido misura 0 (lunghezza: 21,7 mm circa), con testa e corpo opachi grigio chiaro, con impresso “AAR 100/20/2,5”, contenenti due compresse rivestite con film da 50 mg di acido acetilsalicilico, di colore bianco o biancastro, con impresso “AS”, due compresse rivestite con film da 10 mg di atorvastatina, di colore marrone-verdastro, con impresso “AT” e una compressa rivestita con film da 2,5 mg di ramipril, di colore giallo chiaro, con impresso “R2”.

1 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

Trinomia è indicato per la prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari, come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i monocomponenti somministrati in concomitanza, a dosi terapeutiche equivalenti. 4.2

Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti I pazienti attualmente controllati con dosi terapeutiche equivalenti di acido acetilsalicilico, atorvastatina e ramipril possono passare direttamente alle capsule di Trinomia. Il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica (vedere paragrafo 4.4). Per la prevenzione cardiovascolare, la dose di mantenimento target di ramipril è 10 mg una volta al giorno. Popolazione pediatrica Trinomia è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 4.3). Popolazioni speciali -

Pazienti con compromissione della funzione renale: la dose giornaliera nei pazienti con compromissione della funzione renale deve basarsi sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2): - se la clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, la dose giornaliera massima di ramipril è 10 mg; - se la clearance della creatinina è compresa tra 30-60 ml/min, la dose giornaliera massima di ramipril è 5 mg. Trinomia è controindicato nei pazienti in emodialisi e/o con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).

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Pazienti con compromissione della funzione epatica: Trinomia deve essere somministrato con cautela in caso di compromissione della funzione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). I test della funzione epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e di seguito periodicamente. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi indicativi di lesione epatica devono essere eseguiti i test della funzione epatica. I pazienti che sviluppano un aumento dei livelli di transaminasi devono essere monitorati fino alla risoluzione della(e) anomalia(e). Qualora persista un aumento delle transaminasi di oltre 3 volte il limite superiore della norma (ULN), si raccomanda di sospendere Trinomia (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, in questi pazienti la dose giornaliera massima di ramipril è 2,5 mg e il trattamento deve essere iniziato esclusivamente sotto stretta sorveglianza medica. Trinomia è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave o in atto (vedere paragrafo 4.3).

- Anziani Nei pazienti molto anziani e cagionevoli il trattamento deve essere iniziato con cautela, a causa della maggiore probabilità di comparsa di effetti indesiderati. 2 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Modo di somministrazione Le capsule rigide di Trinomia sono per uso orale. Trinomia deve essere assunto per via orale sotto forma di una singola capsula al giorno, preferibilmente dopo un pasto. Trinomia deve essere ingerito con liquidi e non deve essere masticato o frantumato prima della deglutizione. La capsula non deve essere aperta. Il sistema di chiusura garantisce le proprietà farmacologiche dei farmaci attivi. Evitare il succo di pompelmo quando si assume Trinomia. 4.3

Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, ad altri salicilati, ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), ad altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) o alla tartrazina. Ipersensibilità alla soia o alle arachidi. In caso di anamnesi positiva per crisi asmatiche o altre reazioni allergiche all’acido salicilico o ad altri analgesici/antinfiammatori non steroidei. Ulcera peptica ricorrente in fase attiva o pregressa e/o emorragia gastrointestinale, o altri tipi di sanguinamneto come emorragia cerebrovascolare. Emofilia e altri disturbi della coagulazione. Grave compromissione della funzione renale ed epatica (vedere paragrafo 4.2). Pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 4.2). Grave insufficienza cardiaca. Trattamento concomitante con metotrexato a un dosaggio di 15 mg o più alla settimana (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di Trinomia con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Pazienti con polipi nasali associati ad asma indotta o esacerbata dall’acido acetilsalicilico. Epatopatia in fase attiva o aumenti persistenti e inspiegabili delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4). Durante la gravidanza, l’allattamento e in donne in età fertile che non utilizzano adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6). Trattamento concomitante con tipranavir o ritonavir a causa del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Trattamento concomitante con ciclosporina a causa del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anamnesi positiva per angioedema (ereditario, idiopatico o dovuto a precedente angioedema con ACE-inibitori o agonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA)). Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici a carica negativa (vedere paragrafo 4.5). Stenosi significativa dell’arteria renale bilaterale o stenosi dell’arteria renale in caso di singolo rene funzionante. Il ramipril non deve essere usato in pazienti con stati ipotensivi o emodinamicamente instabili. Bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni. In caso di bambini di età inferiore a 16 anni con febbre, influenza o varicella, esiste il rischio di sviluppo della sindrome di Reye.

4.4

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Trinomia deve essere utilizzato esclusivamente come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i monocomponenti somministrati in concomitanza, a dosi terapeutiche equivalenti.

3 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Avvertenze per popolazioni speciali: Si richiede una supervisione medica particolarmente attenta in caso di: ipersensibilità ad altri analgesici/antinfiammatori/antipiretici/antireumatici o altri allergeni (vedere paragrafo 4.3); altre allergie note (ad es. reazioni cutanee, prurito, orticaria), asma bronchiale, febbre da fieno, gonfiore delle mucose nasali (iperplasia delle adenoidi) e altre malattie respiratorie croniche (vedere paragrafo 4.3); pazienti con anamnesi positiva per ulcere gastriche o enteriche o sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.3); pazienti con ridotta funzione epatica e/o renale (vedere paragrafo 4.2); pazienti a rischio particolare di ipotensione: in pazienti con sistema renina-angiotensinaaldosterone fortemente attivato, insufficienza cardiaca transitoria o persistente post-infarto del miocardio, pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale, in caso di ipotensione acuta è necessaria la supervisione medica, comprendente il monitoraggio della pressione arteriosa, al fine di ridurre il rischio di un calo pronunciato acuto della pressione arteriosa e il deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE-inibizione (vedere paragrafo 4.3); deterioramento della circolazione cardiovascolare (vasculopatia renale, insufficienza cardiaca congestizia, deplezione del volume, intervento chirurgico maggiore, sepsi o eventi emorragici gravi); pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi; pazienti a rischio di aumento dei livelli di acido urico; pazienti che consumano quantità considerevoli di alcol e/o con anamnesi positiva per epatopatie; diagnosi di gravidanza: il trattamento deve essere interrotto immediatamente e, se opportuno, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); gli ACE-inibitori causano una più elevata incidenza di angioedema nei pazienti neri, rispetto ai pazienti non neri. Come per altri ACE-inibitori, il ramipril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei soggetti neri, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di ipotensione con bassi livelli di renina nella popolazione nera ipertesa. Il monitoraggio durante il trattamento è richiesto in caso di: -

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trattamento concomitante con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), farmaci antiaggreganti, anticoagulanti; trattamento concomitante con ibuprofene; pazienti che sviluppano segni o sintomi indicativi di lesione epatica; intervento chirurgico: la terapia con Trinomia deve essere temporaneamente interrotta alcuni giorni prima di un intervento chirurgico maggiore in elezione, o quando sopravviene un’importante condizione medica o chirurgica. In caso di interventi di minore entità, come estrazioni dentali, Trinomia può contribuire al prolungamento del tempo di sanguinamento; si richiede un monitoraggio particolarmente attento nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedere paragrafo 4.2). Esiste il rischio di compromissione della funzione renale, in particolare nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o sottoposti a trapianto di rene; nei pazienti a rischio di sviluppo di iperkaliemia, ossia con insufficienza renale, età > 70 anni, diabete mellito non controllato, condizioni quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica o che utilizzano in concomitanza sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano il potassio sierico, si raccomanda il monitoraggio regolare del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Avvertenza per effetti indesiderati specifici: - Effetti sul fegato: Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento con atorvastatina e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzionalità epatica. I pazienti che sviluppano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei 4 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di Trinomia (vedere paragrafo 4.8) Trinomia deve essere impiegato con cautela in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica. - Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL): Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico. - Effetti sull’apparato muscoloscheletrico: L’atorvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può in rare occasioni avere effetti sul muscolo scheletrico e causare mialgia, miosite e miopatia, che possono progredire in rabdomiolisi, una condizione clinica potenzialmente letale caratterizzata da un marcato aumento dei livelli di creatinchinasi (CK) (> 10 volte l’ULN), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare a insufficienza renale. Prima del trattamento: L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni: - Danno renale - Ipotiroidismo - Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari - Precedenti di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato - Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche - Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi - Situazioni in cui si verificano aumenti nei livelli plasmatici, come le interazioni (vedere paragrafo 4.5) e in popolazioni speciali incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2) In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5 volte l’ULN) al basale, il trattamento non deve essere iniziato. Misurazione della creatinchinasi La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi possibile cause di incremento della CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati. Durante il trattamento: - ai pazienti deve essere chiesto di riferire immediatamente la comparsa di dolore, crampi o debolezza muscolari, soprattutto se accompagnati da malessere o febbre; - se tali sintomi si verificano mentre il paziente è sottoposto a trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CK. Se tali livelli risultano significativamente elevati (> 5 volte l’ULN), il trattamento deve essere interrotto; - se i sintomi muscolari sono intensi e causano fastidio quotidiano, anche se i livelli di CK sono elevati a 5 volte l’ULN, deve essere considerata la possibilità di interrompere il trattamento;

5 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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se i sintomi si risolvono e i livelli di CK ritornano nella norma, si può considerare il ripristino del trattamento con atorvastatina o l’introduzione di una statina alternativa, con un attento monitoraggio; Trinomia deve essere sospeso se si verifica un aumento clinicamente significativo dei livelli di CK (> 10 volte l’ULN), o se viene diagnosticata o si sospetta rabdomiolisi.

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine, inclusa atorvastatina. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza persistente dei muscoli prossimali e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine. Trattamento concomitante con altri medicinali Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori delle proteasi dell’HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dall’acido fibrico, eritromicina, niacina ed ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni). Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Trinomia non deve essere somministrato contemporaneamente a formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico ad azione sistemica è considerata essenziale, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) nei pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente il medico in caso di sintomi di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità . La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, in cui è necessario il trattamento con acido fusidico ad azione sistemica prolungata, ad esempio, per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di cosomministrazione di Trinomia e acido fusidico deve essere considerata caso per caso e sotto stretto controllo medico - Pneumopatia interstiziale: Casi eccezionali di pneumopatia interstiziale sono stati segnalati con alcune statine, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentato possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta lo sviluppo di pneumopatia interstiziale in un paziente, la terapia con statine deve essere interrotta. - Diabete mellito I pazienti a rischio di diabete (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, trigliceridi elevati, ipertensione) devono essere monitorati dal punto di vista clinico e biochimico, secondo le linee guida nazionali. 6 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

- Angioedema: Angioedema è stato segnalato in pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso ramipril (vedere paragrafo 4.8). In caso di angioedema, il trattamento con Trinomia deve essere interrotto. Deve essere immediatamente istituita una terapia di emergenza. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimesso dopo la completa risoluzione dei sintomi. Angioedema intestinale è stato segnalato in pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso ramipril (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito). - Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. - Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione: La probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni aumentano con l’ACE-inibizione. Si deve considerare la sospensione temporanea di Trinomia prima della desensibilizzazione. - Neutropenia/agranulocitosi Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia sono state osservate raramente ed è stata segnalata mielodepressione. Si raccomanda di monitorare i globuli bianchi del sangue. Un monitoraggio più frequente è consigliato nella fase iniziale del trattamento e nei pazienti con compromissione della funzione renale, in quelli con concomitanti malattie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con altri medicinali che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). -Tosse La tosse è stata segnalata con l’uso di ACE-inibitori. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata nell’ambito della diagnosi differenziale della tosse. Trinomia contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. 4.5

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Acido acetilsalicilico: interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche - Effetto della somministrazione concomitante di medicinali sull’Acido Acetilsalicilico Altri inibitori dell’aggregazione piastrinica: Gli inibitori dell’aggregazione piastrinica, come ticlopidina e clopidogrel possono provocare un aumento del tempo di coagulazione. Altri analgesici / antinfiammatori non-steroidei e antireumatici: Questi farmaci aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale e ulcere.

7 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Glucocorticoidi sistemici (ad eccezione di idrocortisone come terapia sostitutiva nel morbo di Addison): i glucocorticoidi sistemici aumentano il rischio di ulcere e sanguinamento gastrointestinali Diuretici: i FANS possono causare insufficienza renale acuta, soprattutto in pazienti disidratati. In caso di uso concomitante di Trinomia e diuretici, si raccomanda di monitorare la corretta idratazione dei pazienti. Alcol: l’alcol aumenta il rischio di ulcere e sanguinamento gastrointestinali. Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): gli SSRI aumentano il rischio di sanguinamento, in particolare di sanguinamento gastrointestinale, a causa dei loro effetti sinergici. Agenti uricosurici: il trattamento concomitante con Trinomia riduce l’effetto degli agenti uricosurici e aumenta i livelli plasmatici di acido acetilsalicilico, diminuendone l’escrezione. - Effetto dell’Acido Acetilsalicilico sulla somministrazione concomitante di medicinali Terapia anticoagulante e trombolitica: l’acido acetilsalicilico può aumentare il rischio di sanguinamento se assunto prima o in concomitanza rispetto alla terapia anticoagulante e trombolitica. Pertanto, i pazienti che richiedono una terapia anticoagulante e trombolitica devono essere tenuti sotto osservazione per rilevare i segni di emorragia esterna o interna. Digossina: i FANS aumentano i livelli plasmatici di digossina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di digossina durante il trattamento concomitante o la sospensione di Trinomia. Agenti antidiabetici, inclusa insulina: la somministrazione concomitante di Trinomia e agenti antidiabetici, inclusa insulina, aumenta l’effetto ipoglicemizzante di questi medicinali. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia (vedere sotto paragrafo Interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche di ramipril: precauzioni per l’uso). Metotrexato: i salicilati possono spiazzare il metotrexato dalle proteine di legame plasmatiche e ridurne la clearance renale, provocando concentrazioni tossiche di metotrexato nel plasma. È controindicato il trattamento concomitante con metotrexato a un dosaggio di 15 mg o più alla settimana (vedere paragrafo 4.3). In caso di dosaggio di metotrexato inferiore a 15 mg alla settimana, si deve eseguire il monitoraggio della funzione renale e l’esame emocromocitometrico, soprattutto all’inizio del trattamento. Acido valproico: i salicilati possono spiazzare l’acido valproico dalle proteine di legame plasmatiche e ridurne il metabolismo, aumentando le concentrazioni plasmatiche di acido valproico. Ibuprofene: non vi sono prove conclusive riguardo al potenziale d’interazione quando l’acido acetilsalicilico è utilizzato in concomitanza con ibuprofene a lungo termine, sebbene alcuni dati sperimentali abbiano dimostrato una riduzione dell’effetto sull’aggregazione piastrinica (vedere paragrafo 5.1). Antiacidi: gli antiacidi possono aumentare l’eliminazione renale dei salicilati mediante alcalinizzazione delle urine. ACE-inibitori: sebbene sia stato segnalato che l’acido acetilsalicilico può diminuire l’effetto benefico degli ACE-inibitori riducendo la sintesi delle prostaglandine vasodilatatorie, diversi studi hanno mostrato che esiste un’interazione negativa con ACE-inibitori a dosi elevate di aspirina (ad es. ≥ 325 mg), ma non con basse dosi di aspirina (ad es. ≤ 100 mg). Ciclosporina: i FANS possono aumentare la nefrotossicità della ciclosporina, a causa degli effetti mediati dalle prostaglandine renali. Si raccomanda di monitorare attentamente la funzione renale, in particolare nei pazienti anziani. Vancomicina: l’acido acetilsalicilico può aumentare il rischio di ototossicità della vancomicina. Interferone-α: l’acido acetilsalicilico riduce l’attività dell’interferone-α. Litio: i FANS riducono l’eliminazione del litio, aumentandone i livelli plasmatici, che possono raggiungere valori tossici. L’uso concomitante di litio e FANS non è raccomandato. Se tale trattamento in associazione è necessario, la concentrazione plasmatica di litio deve essere attentamente monitorata durante l’inizio, l’aggiustamento e la sospensione del trattamento. Barbiturici: l’acido acetilsalicilico aumenta i livelli plasmatici dei barbiturici. Zidovudina: l’acido acetilsalicilico può aumentare i livelli plasmatici di zidovudina, poiché inibisce in modo competitivo la glucuronidazione o inibisce direttamente il metabolismo microsomiale epatico. 8 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Fenitoina: l’acido acetilsalicilico può aumentare i livelli plasmatici di fenitoina. Esami di laboratorio: l’acido acetilsalicilico può alterare seguenti esami di laboratorio: Sangue: aumento (biologico) di transaminasi (ALT e AST), fosfatasi alcalina, ammoniaca, bilirubina, colesterolo, creatinchinasi, digossina, tiroxina libera, lattato deidrogenasi (LDH), globulina legante la tiroxina, trigliceridi, acido urico e acido valproico; aumento (interferenza analitica) di glucosio, paracetamolo e proteine totali; riduzione (biologica) di tiroxina libera, glucosio, fenitoina, TSH, TSH-RH, tiroxina, trigliceridi, triiodotironina, acido urico e clearance della creatin; riduzione (interferenza analitica) di transaminasi (ALT), albumina, fosfatasi alcalina, colesterolo, creatinchinasi, lattato deidrogenasi (LDH) e proteine totali; Urine: riduzione (biologica) di estriolo; riduzione (interferenza analitica) di acido 5-idrossindolacetico, acido 4-idrossi-3-metossimandelico, estrogeni totali e glucosio. Atorvastatina: interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche - Effetto di medicinali somministrati in concomitanza su atorvastatina L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato delle proteine di trasporto, ad esempio il trasportatore responsabile della captazione epatica OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un maggiore rischio di miopatia. Il rischio può essere aumentato anche dalla somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che possono indurre miopatia, quali derivati dell’acido fibrico ed acido fusidico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP3A4: È stato dimostrato che i potenti inibitori del CYP3A4 provocano un marcato aumento delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e informazioni specifiche di seguito). La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, tra cui ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) deve essere evitata se possibile. Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere Tabella 1). Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Con l’uso di eritromicina in associazione con statine è stato osservato un aumento del rischio di miopatia. Non sono stati effettuati studi d’interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti inibitori dell’attività del CYP3A4 e la somministrazione concomitante di atorvastatina può causare un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto deve essere considerata una dose massima più bassa e si deve considerare un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dopo l’inizio della terapia con l’inibitore o in seguito a un aggiustamento della dose dell’inibitore. Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, iperico) può comportare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo d’interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore responsabile della captazione degli epatociti OATP1B1), si raccomanda la co-somministrazione simultanea di atorvastatina con rifampicina, poiché la somministrazione ritardata di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Tuttavia, non è noto l’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti e, nel caso in cui la somministrazione concomitante non possa essere evitata, i pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione per valutare l’efficacia.

9 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Inibitori delle proteine di trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere Tabella 1). Non è noto l’effetto dell’inibizione dei trasportatori responsabili della captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda il monitoraggio clinico per valutare l’efficacia (vedere Tabella 1). Gemfibrozil / derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati in monoterapia è occasionalmente associato a eventi di natura muscolare, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di uso concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L’uso di ezetimibe in monoterapia è associato a eventi di natura muscolare, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può quindi aumentare in caso di uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate inferiori (di circa il 25%) quando colestipolo è stato somministrato in concomitanza con atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sul profilo lipidico sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati in concomitanza, rispetto alla somministrazione dei due medicinali in monoterapia. Acido fusidico

Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico ad azione sistemica con le statine. Il meccanismo di questa interazione (se è farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti trattati con questa combinazione. Se il trattamento con acido fusidico ad azione sistemica è necessario, il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Colchicina Sebbene non siano stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati riprotati casi di miopatia in seguito all’uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, si richiede cautela in caso di prescrizione di atorvastatina insieme alla colchicina. - Effetto dell’atorvastatina sui medicinali somministrati in concomitanza Digossina Quando dosi multiple di digossina e 10 mg di atorvastatina sono stati somministrati in concomitanza, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario sono aumentate leggermente. I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. Contraccettivi orali La somministrazione concomitante di atorvastatina e un contraccettivo orale ha prodotto aumenti delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone ed etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico in pazienti sottoposti a terapia cronica con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg/die e warfarin ha causato una lieve diminuzione di circa 1,7 secondi del tempo di protrombina durante i primi quattro giorni di somministrazione; tale valore è ritornato nella norma entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni clinicamente significative con anticoagulanti, nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina e con sufficiente frequenza nelle prime fasi della terapia, per 10 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

assicurare che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Non appena sia stato documentato un tempo di protrombina stabile, tale valore può essere monitorato secondo gli intervalli di solito raccomandati per i pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. In caso di sospensione del trattamento con Trinomia, la stessa procedura deve essere ripetuta. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o variazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumono anticoagulanti. Tabella 1: Effetto dei medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina Medicinale somministrato in concomitanza e regime posologico Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni da 14 a 21) Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni Claritromicina 500 mg BID per 9 giorni

Dose (mg) 40 mg il giorno 1, 10 mg il giorno 20 20 mg, SD 10 mg OD per 28 giorni 20 mg OD per 4 giorni 80 mg OD per 8 giorni

Atorvastatina Variazione Raccomandazione clinica# dell’AUC & ↑ 9,4 volte Trinomia è controindicato in questi casi. ↑ 7,9 volte ↑ 8,7 volte ↑ 5,9 volte ↑ 4,4 volte

Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID dai giorni 5-7, aumentato a 400 mg BID il giorno 8), i giorni 5-18, 30 min dopo la somministrazione di atorvastatina Darunavir 300 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni

40 mg OD per 4 giorni

↑ 3,9 volte

10 mg OD per 4 giorni 40 mg SD 10 mg OD per 4 giorni 10 mg OD per 4 giorni

↑ 3,3 volte

Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni

↑ 1,7 volte^

Succo di pompelmo, 240 ml OD *

10 mg OD per 28 giorni 40 mg SD

Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni

40 mg SD

↑ 51%

Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni

10 mg SD

↑ 33%^

Amlodipina 10 mg, dose singola

80 mg SD

↑ 18%

Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane

10 mg OD per 4 settimane 10 mg OD per 4 settimane

↓ meno dell’1% ↓ 35%^

Sospensione antiacida di magnesio e idrossidi di alluminio, 30 ml QID, 2 settimane

↑ 3,3 volte ↑ 2,5 volte

Nei casi in cui è necessaria la cosomministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. A dosi di atorvastatina superiori a 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. Nei casi in cui è necessaria la cosomministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.

↑ 2,3 volte

↑ 37%

Nessuna raccomandazione specifica. L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandata. Dopo l’inizio della terapia o i successivi aggiustamenti della dose di diltiazem, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti. Si raccomanda la dose massima più bassa e ilmonitoraggio clinico di questi pazienti. Nessuna raccomandazione specifica. Nessuna raccomandazione specifica. Nessuna raccomandazione specifica.

11 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Medicinale somministrato in concomitanza e regime posologico

Atorvastatina Variazione Raccomandazione clinica# & dell’AUC Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni 10 mg per 3 giorni ↓ 41% Nessuna raccomandazione specifica. Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (in co40 mg SD ↑ 30% Se la somministrazione somministrazione) concomitante non può essere evitata, si raccomanda la coRifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi 40 mg SD ↓ 80% somministrazione simultanea di separate) atorvastatina e rifampicina, con monitoraggio clinico. Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 40 mg SD ↑ 35% Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni 40 mg SD ↑ 3% Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni 40 mg SD ↑ 2,3 volte Si raccomanda una dose iniziale inferiore ed il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazone di boceprevir. & I dati riportati come variazione di x volte rappresentano un semplice rapporto tra la somministrazione concomitante e atorvastatina in monoterapia (ad es. 1 volta = nessuna variazione). I dati riportati come variazione % rappresentano la differenza percentuale rispetto all’atorvastatina in monoterapia (ad es. 0% = nessuna variazione). # Vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5 per la significatività clinica. * Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha prodotto inoltre una riduzione dell’AUC del 20,4% per il metabolita attivo ortoidrossilato. Grandi quantità di succo di pompelmo (superiori a 1,2 l per 5 giorni) hanno aumentato l’AUC dell’atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC delle sostanze attive (atorvastatina e metaboliti). ^ Attività equivalente di atorvastatina totale L’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓” OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno Dose (mg)

Tabella 2: Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati in concomitanza Atorvastatina e regime posologico 80 mg OD per 10 giorni 40 mg OD per 22 giorni 80 mg OD per 15 giorni 10 mg, SD 10 mg, OD per 4 giorni 10 mg OD per 4 giorni

Medicinale somministrato in concomitanza Medicinale/dose (mg) Variazione dell’AUC & Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni ↑ 15% Contraccettivo orale OD, 2 mesi - noretindrone 1 mg -etinilestradiolo 35 μg * Fenazone, 600 mg SD Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni

↑ 28% ↑ 19% ↑ 3,0% Nessuna variazione ↓ 27% Nessuna variazione

Raccomandazione clinica I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. Nessuna raccomandazione specifica. Nessuna raccomandazione specifica. Nessuna raccomandazione specifica Nessuna raccomandazione specifica Nessuna raccomandazione specifica

12 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

& *

I dati riportati come variazione % rappresentano la differenza percentuale rispetto all’atorvastatina in monoterapia (ad es. 0% = nessuna variazione). La somministrazione concomitante di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha evidenziato un effetto minimo o non rilevabile sulla clearance del fenazone. L’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓” OD = una volta al giorno; SD = dose singola

Ramipril: interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche Associazioni controindicate I trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici a carica negativa, come la dialisi o l’emofiltrazione con alcune membrane ad alto flusso (ad es. membrane in poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se si richiede tale trattamento, occorre considerare l’uso di una membrana per dialisi di diverso tipo o di un agente antipertensivo di diversa classe. Precauzioni per l’uso - Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano il potassio plasmatico (inclusi antagonisti dell’angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus): può verificarsi iperkaliemia, pertanto si richiede un attento monitoraggio del potassio sierico. - Agenti antipertensivi (ad es. diuretici) e altre sostanze che possono abbassare la pressione arteriosa (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione acuta di alcol, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): è da prevedere un potenziamento del rischio di ipotensione. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). - Simpaticomimetici vasopressori e altre sostanze (ad es. isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa. - Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare il quadro emocromocitometrico: maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4). - Sali di litio: l’escrezione del litio può essere ridotta dagli ACE-inibitori, con conseguente aumento della tossicità del litio. I livelli di litio devono essere monitorati. - Agenti antidiabetici, inclusa insulina: possono verificarsi reazioni di ipoglicemia. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia. 4.6

Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare un metodo di contraccezione adeguato (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza Trinomia è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. A meno che la terapia continuativa con ACE inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che progettano una gravidanza devono essere indirizzate verso 13 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

trattamenti antipertensivi alternativi, con un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con gli ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere avviata una terapia alternativa. E’ noto che una esposizione a terapia con ACE inibitori/ Antagonisti dei Recettori dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza induce fetotossicità nell’uomo (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia). (Vedere anche paragrafo 5.3 'Dati preclinici di sicurezza'). Nel caso in cui si sia verificata un’esposizione ad ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE inibitori devono essere attentamente monitorati per ipotensione, oliguria e iperpotassiemia (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4). Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, l’acido acetilsalicilico deve essere assunto solo nei casi di effettiva necessità. L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embrionale/fetale. I dati derivati da studi epidemiologici mostrano un aumento del rischio di morte fetale, nonché di malformazioni cardiache e gastroschisi, dopo la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Si suppone che il rischio aumenti in relazione al dosaggio e alla durata del trattamento. L’esperienza precedente con dosi giornaliere di 50-150 mg di acido acetilsalicilico somministrato a donne in gravidanza nel secondo e terzo trimestre non ha evidenziato inibizione del travaglio, aumentata tendenza al sanguinamento o chiusura prematura del dotto arterioso. Non vi sono dati sufficienti per confermare o escludere l’associazione di acido acetilsalicilico a un aumento del rischio di aborto spontaneo. Inoltre, non vi sono dati che dimostrino l’associazione di acido acetilsalicilico a malformazioni, anche se non si può escludere un aumento del rischio di gastroschisi. In una meta-analisi comprendente 6 studi di coorte, 1 studio randomizzato controllato e 15 studi caso-controllo (Kozer et al., 2002), riguardante la relazione tra malformazioni e trattamento con acido acetilsalicilico durante il primo trimestre di gravidanza, non è stato evidenziato un aumento significativo del rischio di malformazioni (odds ratio= 1,33 OR IC al 95%: 0,94 – 1,89). Lo studio di coorte più importante comprendeva circa 15.000 donne in gravidanza che avevano assunto acido acetilsalicilico durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva nei riguardi dei principi attivi acido acetilsalicilico, atorvastatina e ramipril (vedere paragrafo 5.3). Nel caso in cui donne che prevedono di iniziare una gravidanza o donne nel primo o secondo trimestre di gravidanza assumono acido acetilsalicilico, la durata del trattamento deve essere il più possibile breve. Durante il terzo trimestre di gravidanza, a causa dell’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine, il feto può essere esposto a: - tossicità cardiopolmonare (chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); - deficit renale, che può provocare insufficienza renale e oligoidramnios. La madre e il feto, al termine della gravidanza, possono essere esposti a: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può verificarsi anche alle dosi più basse; - inibizione delle contrazioni uterine, con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio. La sicurezza di atorvastatina nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati segnalati rari casi di

14 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

anomalie congenite in seguito all’esposizione intrauterina a inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito la sospensione dei medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto minimo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi, Trinomia non deve essere utilizzato in donne in gravidanza, che pianificano o che sospettano una gravidanza. Il trattamento con Trinomia deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a quando non sia stato escluso lo stato di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Piccole quantità di acido acetilsalicilico e dei suoi metaboliti passano nel latte materno. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere praragrafo 5.3). Inoltre, sono disponibili informazioni insufficienti riguardo all’uso di ramipril durante l’allattamento (vedere paragrafo 5.2). A causa delle potenziali reazioni avverse gravi, le donne che assumono Trinomia non devono allattare con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Fertilità In studi condotti su animali l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di uomini e donne (vedere paragrafo 5.3). 4.7

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’acido acetilsalicilico e l’atorvastatina non alterano o alterano in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. A causa del componente ramipril, alcuni effetti avversi (ad es. sintomi di un calo della pressione arteriosa, quali capogiri) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e costituire pertanto un rischio nelle situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza (ad es. nell’uso di veicoli o di macchinari). Ciò può accadere in particolare quando si passa da altri preparati alla terapia con Trinomia o quando si aumenta la dose. Pertanto, quando si assume Trinomia è consigliabile non guidare veicoli o usare macchinari per diverse ore. 4.8

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Trinomia deve essere utilizzato esclusivamente come terapia sostitutiva in pazienti adeguatamente controllati con i singoli componenti somministrati in concomitanza a dosi terapeutiche equivalenti. Gli effetti indesiderati più comuni associati al trattamento con aspirina sono i disturbi gastrointestinali. Ulcere e sanguinamenti non sono comuni (meno di 1 caso su 100). La perforazione del tratto gastrointestinale è molto rara (meno di 1 caso su 10.000). Informare immediatamente il medico se si notano feci scure o presenza di sangue nel vomito (segni di grave emorragia gastrica). Gli effetti avversi noti associati alla terapia con ramipril comprendono tosse secca persistente e reazioni correlate all’ipotensione. Effetti avversi non comuni (meno di 1 caso su 100) sempre associati alla terapia con ramipril includono angioedema, compromissione renale ed epatica. Neutropenia e agranulocitosi si verificano raramente (meno di 1 caso su 1.000).

15 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

La mialgia (dolore muscolare, spasmi muscolari, gonfiore alle articolazioni) rappresenta un effetto avverso comune associato al trattamento con statine. Miopatia e rabdomiolisi sono rare (meno di 1 caso su 1.000). Il monitoraggio della CK deve essere considerato come parte della valutazione dei pazienti con livelli di CK significativamente elevati al basale [> 5 volte il limite superiore della norma (LSN)]. Nel database degli studi clinici controllati verso placebo con atorvastatina, comprendente 16.066 pazienti (8.755 atorvastatina vs 7.311 placebo) trattati per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti del gruppo atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse, rispetto al 4,0% dei pazienti del gruppo placebo. Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, un aumento delle transaminasi sieriche è stato segnalato nei pazienti trattati con atorvastatina. Queste alterazioni sono state in genere lievi, transitorie e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche si sono verificati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti erano dipendenti dalla dose e sono stati reversibili in tutti i pazienti. Livelli sierici elevati di creatinchinasi (CK) oltre 3 volte il limite superiore della norma si sono osservati nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, analogamente a quanto rilevato con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi negli studi clinici. Livelli oltre 10 volte l’intervallo superiore della norma si sono verificati nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina (vedere paragrafo 4.4). I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine: - disfunzione sessuale; - depressione; - casi eccezionali di pneumopatia interstiziale, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4); - diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, anamnesi positiva per ipertensione). Riassunto in forma tabellare delle reazioni avverse Tabella 3: Riassunto in forma tabellare delle reazioni avverse molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) , non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Frequenza Classificazione per Sistemi e Organi secondo MedDRA Patologie del sistema emolinfopoietico

Effetti Indesiderati

Ramipril

Eosinofilia. Riduzione della conta leucocitaria (incluse neutropenia o agranulocitosi), riduzione della conta eritrocitaria, riduzione dell’emoglobina, riduzione della conta piastrinica (trombocitopenia). Sono state segnalate emorragie gravi, potenzialmente letali in alcuni casi, ad esempio emorragia cerebrale, soprattutto nei pazienti con ipertensione non controllata e/o in trattamento concomitante con anticoagulanti.

Atorvastatina

ASA

Non comune

Raro

Raro

16 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Si osserva sanguinamento, ad es. sanguinamento nasale, sanguinamento gengivale, sanguinamento cutaneo o sanguinamento del tratto genito-urinario, con un possibile prolungamento del tempo di coagulazione (vedere paragrafo 4.4). Questo effetto può durare per 4-8 giorni dopo l’ingestione. Trombocitopenia. Insufficienza midollare, pancitopenia, anemia emolitica. Disturbi gastrointestinali quali pirosi, nausea, vomito, mal di stomaco e diarrea. Perdita ematica di lieve entità dal tratto gastrointestinale (micro-sanguinamento).

Patologie gastrointestinali

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Infezioni ed infestazioni Patologie del sistema nervoso

Raro

Raro Non nota Molto comune Molto comune

Dispepsia, nausea, diarrea. Vomito Disturbi digestivi, fastidio addominale. Infiammazione gastrointestinale Costipazione. Flatulenza. Ulcere gastrointestinali. Sanguinamento gastrointestinale. Anemia da carenza di ferro dovuta a perdite ematiche occulte dal tratto gastrointestinale dopo l’uso prolungato. Dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite. Pancreatite (casi con esito fatale sono stati segnalati eccezionalmente con ACEinibitori), aumento degli enzimi pancreatici, angioedema dell’intestino tenue, dolore addominale superiore comprese gastrite, bocca secca. Glossite. Perforazione di un’ulcera gastrointestinale. Informare immediatamente il medico se si notano feci nere o la presenza di sangue nel vomito (segni di emorragia gastrica grave). Stomatite aftosa. Broncospasmo parossistico, dispnea grave, rinite, congestione nasale. Dolore faringolaringeo, epistassi. Tosse stizzosa, non produttiva, bronchite, sinusite, dispnea. Broncospasmo, compreso aggravamento dell’asma, congestione nasale. Rinofaringite.

Comune Comune Comune Comune Non comune

Cefalea. Capogiri. Vertigini ageusia. Parestesia, disgeusia. Ipoestesia, amnesia. Neuropatia periferica.

Comune Comune Non comune Non comune

Comune Non comune Non comune Comune Comune Non comune Non comune Non comune Non comune

Non comune

Raro Molto raro Non nota Comune Comune Comune Non comune Comune Comune Non comune Non comune Non comune Raro

17 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Tremore, disturbi dell’equilibrio. Ischemia cerebrale comprendente ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, compromissione delle abilità psicomotorie, sensazione di bruciore, parosmia. Cefalea, capogiri, alterazione dell’udito o ronzio alle orecchie (tinnito), confusione mentale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Disturbi del sistema immunitario

Patologie epatobiliari

Rash, in particolare maculo-papulare. Reazioni cutanee. Orticaria, rash cutaneo, prurito, alopecia. Angioedema; in casi molto eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree conseguente all’angioedema può avere esito fatale; prurito, iperidrosi. Edema angioneurotico, dermatite bollosa inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi. Reazioni di fotosensibilità. Eritema multiforme. Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson. Pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite psoriasiforme, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia. Reazioni allergiche. Reazioni di ipersensibilità della cute, del tratto respiratorio, del tratto gastrointestinale e del sistema cardiovascolare, in particolare nei pazienti asmatici (con questi possibili sintomi: riduzione della pressione arteriosa, dispnea, rinite, congestione nasale, shock anafilattico, edema di Quincke). Anafilassi. Reazioni anafilattiche o anafilattoidi, aumento degli anticorpi antinucleo. Epatite. Aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata. Colestasi. Ittero colestatico, danno epatocellulare. Insufficienza epatica. Aumento dei valori nei test della funzione epatica. Insufficienza epatica acuta, epatite

Raro Non nota Non applicabile (possono essere sintomi di sovradosaggi o. Vedere paragrafo 4.9). Comune Non comune Non comune Non comune

Raro Raro Molto raro Non nota

Molto raro

Non nota

Non nota Comune

Raro

Molto raro Non nota Non comune Non comune Raro Raro Molto raro Molto raro Non nota

18 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Patologie renali e urinarie

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Disturbi psichiatrici

Patologie dell’occhio Patologie dell’orecchio e del labirinto

colestatica o citolitica (l’esito fatale si è verificato in casi molto eccezionali). Compromissione della funzione renale, compresa insufficienza renale acuta, aumento della diuresi, peggioramento della proteinuria preesistente, aumento dell’azotemia, aumento della creatinina ematica. Compromissione della funzione renale. Iperglicemia. Aumento della potassiemia. Ipoglicemia. Aumento ponderale. Anoressia. Diminuzione dell’appetito. A basse dosi, l’acido acetilsalicilico riduce l’escrezione di acido urico. In pazienti predisposti, ciò può causare attacchi di gotta. Diminuzione della natriemia. Incubi, insonnia. Umore depresso, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno, compresa sonnolenza. Stato confusionale. Disturbo dell’attenzione. Visione offuscata. Disturbi visivi. Congiuntivite. Tinnito. Compromissione dell’udito. Perdita dell’udito. Mialgia, spasmi muscolari. Dolore alle estremità, gonfiore delle articolazioni, dorsalgia. Artralgia.

Patologie del sistema Dolore al collo, affaticamento muscolare. muscoloscheletrico Miopatia, miosite, rabdomiolisi, e del tessuto tendinopatia, talvolta complicata da connettivo rottura. Miopatia necrortizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4) Patologie Impotenza erettile transitoria, diminuzione dell’apparato della libido. riproduttivo e della Ginecomastia. mammella Patologie Dolore toracico, affaticamento. sistemiche e Piressia. condizioni relative Malessere, edema periferico. alla sede di Astenia. somministrazione Anomalie dei test di funzionalità epatica, Esami diagnostici aumento della creatinchinasi ematica.

Non comune

Molto raro Comune Comune

Non comune Non comune

Non comune Non comune Non comune

Molto raro

Molto raro Non nota Non comune Non comune Raro Non nota Non comune Non comune Raro Raro Raro Comune

Non comune Raro Non comune Molto raro Comune Comune

Non comune

Comune Non comune Raro Non nota

Non comune Non nota

Molto raro

Comune Non comune

Non comune Non comune Non comune

Raro

Non comune Comune

19 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Presenza di globuli bianchi nelle urine. Ischemia miocardica comprendente angina Patologie pectoris o infarto miocardico, tachicardia, cardiache aritmia, palpitazioni, edema periferico. Ipotensione, calo della pressione arteriosa ortostatica, sincope. Patologie vascolari Vampate. Stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite. Fenomeno di Raynaud.

Non comune Non comune Comune Non comune Raro Non nota

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. 4.9

Sovradosaggio

Acido acetilsalicilico Nel sovradosaggio cronico di acido acetilsalicilico, predominano sintomi a carico del sistema nervoso centrale, quali sonnolenza, capogiri, confusione o nausea (salicilismo). L’intossicazione acuta da acido acetilsalicilico, d’altro canto, è una grave alterazione dell’equilibrio acido-base. Anche nell’ambito delle dosi terapeutiche, l’aumento della respirazione provoca alcalosi respiratoria, compensata da un incremento dell’escrezione renale di carbonato di idrogeno per mantenere il pH ematico normale. A dosi tossiche, la compensazione non è più sufficiente e il pH ematico diminuisce, così come la concentrazione di carbonato di idrogeno. A volte, la pCO2 nel plasma può essere normale. La condizione clinica sembra essere acidosi metabolica, nonostante sia una combinazione di acidosi respiratoria e metabolica. Le relative cause sono: limitazione della respirazione su azione di dosi tossiche, accumulo di acido, in parte dovuto da una ridotta eliminazione per via renale (acido solforico e fosforico, oltre ad acido salicilico, acido lattico, acido acetoacetico e altri), a causa di una grave alterazione del metabolismo dei carboidrati. Si osservano inoltre squilibrio elettrolitico e perdite importanti di potassio. Sintomi di intossicazione acuta Oltre agli squilibri acido-base, si osservano anche squilibri elettrolitici (ad es. perdita di potassio), ipoglicemia, rash cutanei e sanguinamento gastrointestinale, sintomi come iperventilazione, tinnito, nausea, vomito, alterazione della vista e dell’udito, cefalee, capogiri e disorientamento. L’intossicazione grave (oltre 400 µg/ml) può provocare deliri, tremore, distress respiratorio, gonfiore, disidratazione, ipertermia e coma. Per le intossicazioni letali, la morte è in genere causata da un’insufficienza della funzione respiratoria. Terapia dell’intossicazione L’ambito delle opzioni terapeutiche per l’avvelenamento da acido acetilsalicilico è determinato dalla gravità, dallo stadio e dai sintomi clinici dell’intossicazione. Corrispondono alle procedure standard per ridurre l’assorbimento della sostanza, bilanciando idratazione ed elettroliti e controllando la termoregolazione e la funzione respiratoria alterate. La terapia è costituita prevalentemente da trattamenti che accelerano l’eliminazione e normalizzano l’equilibrio acido-base ed elettrolitico. Oltre alle infusioni di sodio bicarbonato e potassio cloruro, si somministrano anche diuretici. Il valore pH delle urine deve essere basico, per aumentare il grado di ionizzazione dell’acido salicilico e, di conseguenza, ridurre il riassorbimento tubulare. È fortemente raccomandato il controllo dei parametri ematochimici (valore pH, pCO 2,, bicarbonato, potassio, ecc.). I casi gravi possono richiedere emodialisi. In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per 24 ore, perché la comparsa dei sintomi e dei livelli plasmatici dei salicilati può richiedere diverse ore. 20 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Atorvastatina Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. Qualora si verifichi un sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere istituite misure di supporto, secondo necessità. Devono essere eseguiti i test della funzione epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CK. A causa dell’ampio legame dell’atorvastatina alle proteine plasmatiche, non si prevede che l’emodialisi aumenti in misura significativa la clearance dell’atorvastatina. Ramipril I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono comprendere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazioni elettrolitiche e insufficienza renale. Il paziente deve essere attentamente monitorato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure consigliate prevedono disintossicazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti) e misure per il ripristino della stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa-1-adrenergici o la somministrazione di angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, viene scarsamente eliminato dalla circolazione generale mediante emodialisi. 5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della HMG-CoA reduttasi, altre associazioni, codice ATC: C10BX06 Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Trinomia in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione della cardiopatia ischemica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Acido acetilsalicilico L’acido acetilsalicilico inibisce in maniera irreversibile l’aggregazione piastrinica. Questo effetto sulle piastrine è dovuto all’acetilazione della ciclossigenasi. Ciò inibisce in modo irreversibile la sintesi del trombossano A2 (una prostaglandina con azione di promozione dell’aggregazione piastrinica e di vasocostrizione) nelle piastrine. Questo effetto è permanente e di solito dura per tutti gli 8 giorni di vita della piastrina Paradossalmente, l’acido acetilsalicilico inibisce anche la sintesi della prostaciclina (una prostaglandina che inibisce l’aggregazione piastrinica, ma con effetti vasodilatatori) nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni. Si tratta di un effetto transitorio. Non appena l’acido acetilsalicilico viene eliminato dal sangue, le cellule endoteliali nucleate sintetizzano nuovamente la prostaciclina. Di conseguenza, una singola dose bassa giornaliera di acido acetilsalicilico (< 100 mg/die) provoca l’inibizione del trombossano A2 nelle piastrine, senza influire considerevolmente sulla sintesi della prostaciclina. L’acido acetilsalicilico appartiene inoltre al gruppo di antinfiammatori non steroidei acidici, con proprietà analgesiche, antipiretiche e antinfiammatorie. Il loro meccanismo d’azione consiste nell’inibizione irreversibile dell’enzima ciclossigenasi, coinvolto nella sintesi delle prostaglandine. A dosi più elevate, l’acido acetilsalicilico è utilizzato per il trattamento del dolore da lieve a moderato, dell’innalzamento della temperatura corporea e per il trattamento di malattie infiammatorie acute e croniche, quali l’artrite reumatoide.

21 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

I dati sperimentali dimostrano che l’ibuprofene può inibire l’aggregazione piastrinica dell’acido acetilsalicilico ai dosaggi più bassi, se somministrato in concomitanza. In uno studio che ha confrontato l’effetto della somministrazione di una dose singola di ibuprofene 400 mg, 8 ore prima o 30 minuti prima della somministrazione di 81 mg di acido acetilsalicilico (in compressa a rilascio immediato), si è osservata una riduzione dell’effetto dell’acido acetilsalicilico sulla formazione di trombossano o sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, questi dati sono limitati, a causa dell’incertezza in merito alla loro estrapolazione alla pratica clinica. Pertanto, non vi sono conclusioni di rilievo riguardo all’uso regolare di ibuprofene e non vi è inoltre alcun effetto clinico di rilievo che possa ritenersi associato all’uso occasionale di ibuprofene. Atorvastatina L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante responsabile della conversione del 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo nel fegato sono incorporati in proteine a bassissima densità (Very Low-Density Lipoproteins, VLDL) e rilasciati nel plasma, per il trasporto ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (Low-Density Lipoprotein, LDL) si formano dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente tramite il recettore con elevata affinità per le LDL (recettore delle LDL). L’atorvastatina abbassa le concentrazioni plasmatiche di colesterolo e sieriche di lipoproteine, inibendo l’HMG-CoA reduttasi e di conseguenza la biosintesi del colesterolo a livello epatico, e aumenta il numero di recettori delle LDL epatici sulla superficie cellulare, per potenziare la captazione e il catabolismo delle LDL. L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina produce un aumento profondo e sostenuto dell’attività dei recettori delle LDL, associato a una benefica variazione della qualità delle particelle LDL in circolazione. Atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che di solito non risponde ai medicinali ipolipemizzanti. In uno studio dose-risposta, è stato dimostrato che l’atorvastatina riduce le concentrazioni di colesterolo totale (30% - 46%), colesterolo LDL (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) e trigliceridi (14% - 33%), producendo al contempo aumenti variabili del colesterolo HDL e dell’apolipoproteina A1. Questi risultati sono coerenti nei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme non familiari di ipercolesterolemia e iperlipidemia mista, compresi i pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente. È stato dimostrato che le riduzioni del colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B riducono il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare. Prevenzione della malattia cardiovascolare L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato nello studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo ASCOT –LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm),. I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, abitudine al fumo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT:HDL-C > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare. I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137). L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

22 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Riduzione Rischio Relativo (%) 36% 20%

N. di Eventi (Atorvastatina vs. placebo)

Riduzione Rischio Assoluto 1 (%) 1,1% 1,9%

Evento Valore p CHD fatale e IM non fatale 100 vs. 154 0,0005 Eventi cardiovascolari totali e 389 vs. 483 0,0008 procedure di rivascolarizzazione Eventi coronarici totali 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006 1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di followup mediano di 3,3 anni. CDH= malattia coronaria; IM= infarto del miocardio La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287). L’effetto dell’atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 - 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, abitudine al fumo, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria. I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni. L’effetto dell’atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente: Riduzione Rischio relativo (%) 37%

N. di Eventi (Atorvastatina vs. placebo)

Riduzione Rischio Assoluto 1 (%) 3,2%

Evento Valore p Eventi cardiovascolari maggiori 83 vs. 127 0,0010 [IMA fatale e non-fatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus] IM (IMA fatale e nonfatale, IM 42% 38 vs 64 1,9% 0,0070 silente) Icuts (fatale e non-fatale) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di followup mediano di 3,9 anni. IMA = infarto acuto del miocardio, CABG = intervento di by-pass aortocoronarico, CHD = coronaropatia, IM= infarto miocardico, PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello basale di LDL-C . È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).

23 Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2017 Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ramipril Meccanismo d’azione Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima convertitore dell’angiotensina; chininasi II). A livello plasmatico e tissutale, questo enzima catalizza la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, così come la degradazione della bradichinina, che ha attività di vasodilatazione. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina provocano vasodilatazione. Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta media agli ACE-inibitori in monoterapia è risultata inferiore nei pazienti neri (afro-caraibici) ipertesi (di solito una popolazione di ipertesi con basso livello di renina), rispetto ai pazienti non neri. Effetti farmacodinamici Proprietà antipertensive: La somministrazione di ramipril causa una marcata riduzione della resistenza arteriosa periferica. In genere, non vi sono importanti variazioni del flusso plasmatico renale e della velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca una riduzione della pressione arteriosa in posizione eretta e in posizione supina, senza un aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, l’inizio dell’effetto antipertensivo di una singola dose si manifesta 1-2 ore dopo la somministrazione orale. Il picco dell’effetto di una singola dose si raggiunge di solito a 3-6 ore dalla somministrazione orale. L’effetto antipertensivo di una singola dose di solito ha una durata di 24 ore. L’effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si manifesta in genere dopo 3-4 settimane. È stato dimostrato che l’effetto antipertensivo persiste con la terapia a lungo termine della durata di 2 anni. L’interruzione brusca di ramipril non provoca un aumento dell’effetto rebound rapido ed eccessivo della pressione arteriosa. Insufficienza cardiaca: Oltre alla terapia convenzionale con diuretici e glicosidi cardiaci opzionali, il ramipril si è dimostrato efficace nei pazienti con classi funzionali II-IV secondo la New York Heart Association. Il farmaco ha avuto effetti benefici sull’emodinamica cardiaca (riduzione della pressione di riempimento del ventricolo destro e sinistro, riduzione della resistenza vascolare periferica totale, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell’indice cardiaco). Ha ridotto inoltre l’attivazione neuroendocrina. Efficacia e sicurezza clinica Prevenzione cardiovascolare/nefroprotezione: È stato eseguito uno studio controllato verso placebo preventivo (lo studio HOPE), in cui ramipril è stato aggiunto alla terapia standard in oltre 9.200 pazienti. Sono stati inclusi nello studio pazienti con maggiore rischio di malattia cardiovascolare, conseguente a malattia cardiovascolare aterotrombotica (anamnesi positiva per coronaropatia, ictus o vasculopatia periferica) o diabete mellito, con almeno un fattore di rischio supplementare (microalbuminuria documentata, ipertensione, livello di colesterolo totale elevato, basso livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità o tabagismo). Lo studio ha dimostrato che ramipril riduce in misura statisticamente significativa l’incidenza di infarto del miocardio, morte per cause cardiovascolari e ictus, da soli e combinati (eventi primari combinati).

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Tabella 4: Lo studio HOPE: risultati principali

Tutti i pazienti Eventi primari combinati Infarto del miocardio Morte per eventi cardiovascolari Ictus Endpoint secondari Morte per qualsiasi causa Necessità di rivascolarizzazione, Ospedalizzazione per angina instabile Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca Complicanze correlate al diabete

Ramipril %

Placebo %

Rischio relativo (intervallo di confidenza al 95%)

Valore p

n=4 645 14,0 9,9 6,1 3,4

n=4 652 17,8 12,3 8,1 4,9

0,78 (0,70-0,86) 0,80 (0,70-0,90) 0,74 (0,64-0,87) 0,68 (0,56-0,84)