Rola leków biologicznych w dermatologii / The role of biological

ANNALES ACADEMIAE MEDICAE STETINENSIS ROCZNIKI POMORSKIEJ AKADEMII MEDYCZNEJ W SZCZECINIE 2007, 53, 2, 8–13

ANITA HURYŃ, STANISŁAWA BIELECKA-GRZELA, ADAM KLIMOWICZ1, MARIA ŻEJMO2

ROLA LEKÓW BIOLOGICZNYCH W DERMATOLOGII THE ROLE OF BIOLOGICAL AGENTS IN DERMATOLOGY Samodzielna Pracownia Dermatologii Estetycznej Katedry Chorób Skórnych i Wenerycznych Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie al. Powstańców Wlkp. 72, 70-111 Szczecin Kierownik: dr hab. n. med. Stanisława Bielecka-Grzela 1 Samodzielna Pracownia Farmakoterapii Dermatologicznej Katedry Chorób Skórnych i Wenerycznych Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie al. Powstańców Wlkp. 72, 70-111 Szczecin Kierownik: dr hab. n. med. Adam Klimowicz 2

Katedra i Zakład Mikrobiologii i Immunologii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie al. Powstańców Wlkp. 72, 70-111 Szczecin Kierownik: prof. dr hab. n. med. Stefania Giedrys-Kalemba

Summary

patogenezy wielu chorób oraz postępowi biotechnologii. Substancjami biologicznie czynnymi są białka pochodzące Biological agents belong to a novel therapy method. z żywych komórek bądź uzyskane za pomocą zastosowania Their immunomodulatory activity is used in treating some metod rekombinacji genetycznej DNA. Ich zadaniem jest of the severe and chronic skin diseases. This paper presents modyfikowanie reakcji immunologicznych. Duże zainterethe structure and activity of biological agents, enumerates sowanie lekami biologicznymi w dermatologii związane jest preparations most commonly used in dermatology, their z brakiem dobrego wyniku leczenia u niektórych chorych side effects and contraindications. cierpiących na ciężkie i przewlekłe dermatozy. Poszukiwane są nowe metody skutecznego leczenia, które poprawią K e y w o r d s: biological agents – dermatological indica- również jakość życia pacjentów bez ryzyka wystąpienia tions – side-effects – contraindications. ciężkich powikłań, takich jak np. uszkodzenie wątroby, nerek czy szpiku. Terapia biologiczna została zapoczątkowana prawie 100 Streszczenie lat temu. Pierwszym lekiem biologicznym, wprowadzonym na rynek farmaceutyczny, była insulina odkryta przez Besta Leki biologiczne stanowią nowoczesną metodę terapii. Ich i Bantinga w 1921 r. [1]. Pierwotnie była ona pochodzeimmunomodulujące działanie wykorzystywane jest w leczeniu nia zwierzęcego, dopiero w latach 70. XX wieku, dzięki m.in. niektórych dermatoz o ciężkim i przewlekłym przebie- postępom inżynierii genetycznej i biologii molekularnej, gu. W pracy opisano budowę i działanie leków biologicznych, udało się zsyntetyzować w pełni ludzką insulinę [2]. Kowymieniono preparaty najczęściej stosowane w dermatologii, lejnym lekiem wprowadzonym do lecznictwa w 1985 r. był ich działania niepożądane oraz przeciwwskazania. hormon wzrostu, stosowany w przypadku jego niedoboru [3]. Następnie leki biologiczne zaczęto stosować w innych H a s ł a: leki biologiczne – wskazania dermatologiczne dziedzinach medycyny, takich jak: transplantologia, he– działania niepożądane – przeciwwskazania. matologia, kardiologia, onkologia, gastroenterologia oraz reumatologia [2, 4]. W lecznictwie dermatologicznym zastosowanie czynWstęp ników biologicznych ma niedługą historię. Chociaż próby leczenia niektórych chorób skóry trwają od lat 90. XX Leki biologiczne stanowią nową grupę leków, które wieku, to pierwsze leki do terapii łuszczycy plackowatej rozwinęły się dzięki coraz lepszemu poznaniu immuno- zostały zarejestrowane w Stanach Zjednoczonych i Europie

9

ROLA LEKÓW BIOLOGICZNYCH W DERMATOLOGII

dopiero w 2003 r. (Efalizumab, Alefacept) oraz w 2004 r. (Etanercept) [2, 5] – tabela 1.

Podział i nazewnictwo Leki biologiczne posiadają budowę białek. Ich cząsteczki mają dużą masę cząsteczkową. Podane doustnie mogłyby ulec degradacji w przewodzie pokarmowym. Z tego powodu podawane są w postaci iniekcji dożylnych, domięśniowych lub podskórnych [4]. Biorąc pod uwagę budowę cząsteczkową, wyodrębniono 3 grupy leków biologicznych [6]: 1) przeciwciała monoklonalne, 2) białka fuzyjne, 3) rekombinowane ludzkie cytokiny. Przeciwciała monoklonalne są to immunoglobuliny, które specyficznie łączą się z innymi białkami obecnymi na powierzchni komórek znajdujących się w układzie krążenia lub związanych z tkankami oraz biorących udział w odpowiedzi immunologicznej. Interakcja ta najczęściej powoduje zahamowanie aktywności białka, czyli ma działanie immunosupresyjne [2, 4, 7]. Pierwsze przeciwciała były pochodzenia mysiego [8], niestety podawane pacjentom często były przyczyną reakcji immunologicznej na obce białko „człowiek–antymysz”. Stosując metody biotechnologii, podjęto próby humanizowania przeciwciał celem zmniejszenia ich immunogenności. W ten sposób powstały przeciwciała: chimeryczne – zawierające 25% białka mysiego i 75% białka odpowiadającego ludzkiemu, przeciwciała humanizowane – zbudowane już tylko w 10% z białka mysiego oraz najnow-

sza generacja przeciwciał ludzkich niezawierająca mysich protein i obojętna dla układu odpornościowego, pochodząca od transgenicznych myszy [4, 8]. Przeciwciała monoklonalne w swojej nazwie międzynarodowej posiadają końcówkę -ab. W nazwie zawarty jest również typ przeciwciała: przeciwciała chimeryczne – końcówka -iximab (infliximab), humanizowane -izumab (efalizumab), a przeciwciała ludzkie mają końcówkę -umab (adulimumab) [2]. Białka fuzyjne zbudowane są z dwóch różnych elementów tworzących cząsteczkę przypominającą przeciwciało. Jedna część posiada dwie domeny wiążące, które rozpoznają specyficzne białko receptorowe, druga stanowi fragment Fc ludzkiej immunoglobuliny i służy do stabilizacji całej struktury. Taka budowa wydłuża okres półtrwania cząsteczki, co pozwala na rzadsze podawanie leku. Białka fuzyjne posiadają bardzo niską immunogenność. Nazwy międzynarodowe tych białek posiadają końcówkę -cept (alefacept, etanercept) [2]. Rekombinowane cytokiny są kopiami ludzkich białek lub ich fragmentów. Działając specyficznie za pośrednictwem receptorów komórkowych, wywierają określoną odpowiedź immunologiczną [4]. Do takich cytokin należą m.in.: interleukiny, interferony, czynniki wzrostu, chemokiny, rozpuszczone receptory [9]. W swojej nazwie rekombinowane cytokiny posiadają przedrostek rhu- (rhu IL-2).

Leki biologiczne stosowane w dermatologii Leki biologiczne wpływają na układ odpornościowy, działając immunosupresyjnie lub immunostymulująco.

T a b e l a 1. Niektóre leki biologiczne zarejestrowane przez Food and Drug Administration [2] T a b l e 1. Abbreviated list of biological agents approved by the Food and Drug Administration [2] Nazwa leku Name of the drug Insulina / Insulin

Wskazania / Indications Cukrzyca / Diabetes

Rok zarejestrowania Year of registration 1923

Somatotropina / Somatotropin

Niedobór hormonu wzrostu / Growth hormone deficiency

1985

Muromonab-CD3

Odrzut przeszczepu / Graft rejection

1986

Interferon α

7 wskazań, m.in. białaczka włochatokomórkowa, zapalenie wątroby, czerniak złośliwy 7 indications including hairy-cell leukemia, hepatitis, malignant melanoma

1986

Erytropoetyna / Erythropoietin Anemia w wyniku niewydolności nerek / Anaemia caused by renal failure

1989

Interferon β

1996

Stwardnienie rozsiane / Multiple sclerosis

Alteplaza

Ostre niedokrwienie mięśnia sercowego / Acute ischaemia of cardiac muscle

1996

Rituximab

Chłoniak B-komórkowy / B-cell lymphoma

1997

Trastuzumab

Rak gruczołu piersiowego / Breast cancer

1998

Infliximab

Choroba Leśniowskiego–Crohna / Crohn disease Reumatoidalne zapalenie stawów / Rheumatoid arthritis

1998 1999

Etanercept

Reumatoidalne zapalenie stawów / Rheumatoid arthritis Młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów / Juvenile rheumatoid arthritis Łuszczycowe zapalenie stawów / Psoriatic arthritis Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa / Ankylosing spondylitis Przewlekła łuszczyca plackowata / Chronic plaque psoriasis

1998 1999 2002 2003 2004

Denileukin diftitox

Chłoniak skóry B-komórkowy / B-cell lymphoma

1999

Adalimumab

Reumatoidalne zapalenie stawów / Rheumatoic arthritis

2002

Alefacept

Przewlekła łuszczyca plackowata / Chronic plaque psoriasis

2003

Efalizumab

Przewlekła łuszczyca plackowata / Chronic plaque psoriasis

2003

10

ANITA HURYŃ, STANISŁAWA BIELECKA-GRZELA, ADAM KLIMOWICZ, MARIA ŻEJMO

Aktywność danego leku opiera się na jednym z czterech mechanizmów działania: 1) blokowaniu cytokin prozapalnych, głównie czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α), 2) hamowaniu aktywności limfocytów T, 3) hamowaniu migracji komórek zapalnych, głównie limfocytów T, z węzłów chłonnych do krążenia i przez śródbłonki naczyń do skóry, 4) przywracaniu równowagi Th1/Th2 [6]. Obecnie w dermatologii stosowanych jest 5 czynników biologicznych: alefacept, efalizumab, etanercept, infliximab, adalimumab, w tym tylko 3 pierwsze zostały zarejestrowane do leczenia łuszczycy plackowatej zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i w Europie, pozostałe dwa są w trakcie badań klinicznych. Inhibitory limfocytów T Alefacept (Amivive) Jest to lek, który jako pierwszy został zarejestrowany przez amerykańską Food and Drug Administration do leczenia umiarkowanej i ciężkiej postaci łuszczycy plackowatej u dorosłych [10]. Alefacept jest dimerycznym ludzkim białkiem fuzyjnym złożonym z białka LFA-3 przyłączonego do fragmentu Fc immunoglobuliny IgG1. Łączy się on z antygenem CD2 na komórce T, zapobiegając jej aktywacji oraz inicjując jej apoptozę. Działanie to dotyczy głównie limfocytów T pamięci, które posiadają wysokie stężenia CD2, bez wpływu na populację limfocytów T dziewiczych [5, 10]. Zalecane jest podawanie 15 mg alefaceptu w iniekcji domięśniowej raz w tygodniu, a terapia powinna trwać 12 tygodni. W razie potrzeby można ją powtórzyć, najlepiej po 12-tygodniowej przerwie [5]. W odróżnieniu do innych leków biologicznych, alefacept nie powoduje tachyfilaksji związanej z wytworzeniem przeciwciał w trakcie trwania terapii. Okresy remisji po odstawieniu leczenia również są dłuższe – średnio 8–10 miesięcy [11]. Efalizumab (Raptiva) Efalizumab, jako modulator limfocytów T, został zarejestrowany do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej o umiarkowanym i ciężkim przebiegu. Jest to humanizowane mysie przeciwciało monoklonalne przeciwko cząsteczce CD11a, które jest częścią kompleksu LFA-1 znajdującego się na powierzchni limfocytów T. Łącząc się z CD11a, efalizumab blokuje interakcję LFA-1 z cząsteczką ICAM-1 znajdującą się na komórkach endotelium i na keratynocytach. W patogenezie łuszczycy lek ten działa na kilku poziomach: hamuje aktywację limfocytów T, zapobiega ich migracji z krwioobiegu do skóry oraz uniemożliwia ich adhezję, jednakże nie zmniejsza on populacji limfocytów T [5, 10]. Efalizumab podaje się podskórnie w dawce 1 mg/kg m.c. raz w tygodniu. Poprawę kliniczną obserwuje się dość szybko [11], jednak nawroty łuszczycy po odstawieniu leczenia są częste [10], dlatego też sugeruje się stosowanie efalizumabu w terapii ciągłej [5].

Blokery TNF-α Etanercept (Enbrel) Etanercept jest rekombinowanym ludzkim białkiem fuzyjnym składającym się z dwóch rozpuszczalnych receptorów p75 TNF połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1. Ta dimeryczna struktura łączy się z krążącymi cytokinami TNF-α i TNF-β, zapobiegając ich przyłączeniu do receptorów komórkowych. W ten sposób zablokowana zostaje kaskada reakcji zapalnych [12]. Etanercept został zarejestrowany do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej, łuszczycowego zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa [2, 5, 7]. W przypadku młodzieńczego zapalenia stawów może być podawany już od 4. r.ż., natomiast trwają badania dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności w leczeniu łuszczycy plackowatej u dzieci (4.–11. r.ż.) oraz młodzieży (12.–17. r.ż.) [12]. Preparat ten podawany jest podskórnie 2 razy w tygodniu w dawce po 25 lub 50 mg. W dotychczasowych badaniach wykazano, że jego skuteczność w ustępowaniu objawów skórnych jest zależna od wielkości dawki. Ponadto etanercept jest dobrze tolerowany i może być przewlekle stosowany [5, 13]. Infliximab (Remicade) Infliximab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym zbudowanym z mysiego zmiennego regionu Fab anty-TNF-α oraz ze stałego fragmentu Fc ludzkiej IgG1. Posiada on wysokie powinowactwo do wolnych i związanych z błoną komórkową cytokin TNF-α znajdujących się na aktywowanych limfocytach T i makrofagach. W ten sposób powstałe stabilne kompleksy zapobiegają migracji leukocytów oraz uwalnianiu takich cytokin jak IL-1 i IL-6. Oprócz blokowania reakcji zapalnej zależnej od TNF-α, może również prowadzić do lizy komórek docelowych poprzez aktywację komplementu [12]. Obecnie infliximab zarejestrowany jest do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby Leśniowskiego–Crohna, zesztywniającego zapalenia stawów, a także do leczenia łuszczycowego zapalenia stawów [5, 12]. Podawany jest raz w tygodniu, we wlewach dożylnych trwających ponad 2 godziny, w dawkach 3–5 mg/kg m.c. w 0, 2 i 6 tygodniu, a następnie co 8 tygodni, aż do 22 tygodnia. Aktualnie prowadzona jest III faza badań klinicznych infliximabu celem określenia jego skuteczności i bezpieczeństwa w leczeniu łuszczycy plackowatej oraz ustalenia optymalnych dawek dla długotrwałej terapii. Na podstawie dotychczasowych wyników badań wykazano dużą skuteczność tego preparatu w usuwaniu zmian łuszczycowych [5, 14]. Adalimumab (Humira) Adalimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym zawierającym wyłącznie ludzkie sekwencje peptydów. Łączy się specyficznie i swoiście z krążącymi i związanymi cytokinami TNF-α, blokując interakcję z komórkowymi

11

ROLA LEKÓW BIOLOGICZNYCH W DERMATOLOGII

receptorami TNF p55 i p75. W ten sposób aktywność biologiczna cytokiny zostaje zniesiona. Adalimumab może również modulować odpowiedzi biologiczne zależne od TNF, takie jak zmiany w stężeniu komórek adhezyjnych odpowiedzialnych za migrację leukocytów [12]. Obecnie adalimumab zarejestrowany jest tylko do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Podawany jest w dawce 40 mg, podskórnie, co 2 tygodnie. Prowadzone są liczne badania nad jego skutecznością i bezpieczeństwem w leczeniu łuszczycy plackowatej i łuszczycowatego zapalenia stawów [5, 12].

T a b e l a 2. Wskazania do stosowania leków biologicznych w łuszczycy [8] T a b l e 2. Indications for the use of biological agents in psoriasis [8] 1 2 3 4 5

Wskazania dermatologiczne 6

Dotychczas w dermatologii leki biologiczne są stosowane głównie w łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów. W tym celu w Stanach Zjednoczonych i Europie zostało już zarejestrowanych kilka leków biologicznych. Prowadzone są liczne badania dotyczące rozszerzenia wskazań dermatologicznych. Łuszczyca zwykła Łuszczyca jest schorzeniem, którego etiopatogenezę poznano stosunkowo dobrze. Kluczową rolę w wywoływaniu stanu zapalnego odgrywają limfocyty T poprzez swoją aktywację, migrację do skóry oraz uwalnianie cytokin [15]. Leki biologiczne działają specyficznie, hamując aktywność limfocytów T lub blokując działanie cytokin prozapalnych [4]. Tradycyjne metody leczenia polegają na stosowaniu preparatów zewnętrznych, które są bezpieczne, natomiast w 20% przypadków są one niewystarczające. Wymagane jest wówczas leczenie systemowe, niosące ze sobą ryzyko ciężkich powikłań, takich jak nefro- i hepatotoksyczność (cyklosporyna, metotreksat), teratogenność (retinoidy), nowotwory skóry (fotochemoterapia) [2, 5, 15]. Aby zmniejszyć dawki sumaryczne i w związku z tym działania niepożądane terapii ogólnych, proponuje się pacjentom leczenie rotacyjne, sekwencyjne, kombinowane lub przerywane [5]. Łuszczyca jest schorzeniem przewlekłym, najczęściej rozpoznawanym około 20. r.ż., a chorzy, ze względu na częste nawroty, skazani są na wiele lat leczenia. W przypadkach umiarkowanych i ciężkich postaci łuszczycy kumulacja dawek znacząco niekorzystnie wpływa na zdrowie i jakość życia pacjentów. Leki biologiczne są alternatywą dla leczenia tradycyjnego. Na podstawie wielu wyników dotychczasowych badań [5, 8] wykazano, że leki biologiczne stosowane w monoterapii dają porównywalne lub nawet lepsze efekty od tradycyjnych metod leczenia ogólnego, są bezpieczne przy znacząco długich okresach stosowania i nie wymagają tak szerokiego monitorowania w trakcie terapii. Ponadto, według opinii pacjentów, stosowanie leków biologicznych wpłynęło korzystnie na jakość ich życia [8, 14]. Wskazania do stosowania leków biologicznych w łuszczycy ustalono podczas konferencji poświęconej terapiom biologicznym w Zurychu w 2004 r. – tabela 2.

7

Leczenie zewnętrzne jest nieskuteczne lub niepraktyczne Topical treatment is ineffective or not applicable Leczenie ogólne było związane z objawami niepożądanymi lub było nieskuteczne The systemic treatment was related to side effects or was ineffective Istnieją przeciwwskazania do stosowania leków doustnych There are contraindications to oral drugs Leczenie PUVA jest niepraktyczne (np. z powodu miejsca zamieszkania) PUVA treatment is impractical (e.g. due to place of residence) Łuszczyca ma przebieg z częstymi nawrotami Frequent recurrences of psoriasis Z powodu łuszczycy znacznie obniżyła się jakość życia i funkcje psychosocjalne Quality of life and psychosocial functions have decreased due to psoriasis Z powodu niepełnosprawności leczenie zewnętrzne lub PUVA nie mogą być stosowane Due to disability topical treatment or PUVA cannot be applied

Atopowe zapalenie skóry Etiopatogeneza atopowego zapalenia skóry (AZS) nie do końca została wyjaśniona. Jedną z przyczyn jest zwiększona produkcja przeciwciał klasy IgE, których stężenie w surowicy jest wyższe od stężeń IgE w astmie atopowej czy w alergicznym nieżycie nosa [4]. Omalizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym anty-IgE. Blokuje on przyłączenie IgE do receptorów komórek tucznych i bazofili. Lek ten został zarejestrowany do leczenia astmy i w związku z tym być może będzie skuteczny w leczeniu AZS. Dotychczasowe wyniki są niejednoznaczne, jednak kilkoro pacjentów korzystnie zareagowało na ten rodzaj terapii [4, 8]. Istnieją również doniesienia o możliwości zastosowania infliximabu jako dodatkowej opcji leczenia AZS [12]. Choroby pęcherzowe Rituximab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym przeciw antygenowi CD20+ na limfocytach B [4, 8]. Potrafi on selektywnie zniszczyć klony limfocytów B produkujące patogenne przeciwciała IgG typu pemphigus. Zauważono, że u pacjentów leczonych tym przeciwciałem z powodu chłoniaka typu B ustępowały zmiany skórne i śluzówkowe związane z pęcherzycą paraneoplastyczną. Dobre efekty lecznicze opisano również u pacjentów z pęcherzycą liściastą. W pęcherzycy zwykłej rituximab wspomagał działanie glikokortykosteroidów, szczególnie u pacjentów opornych na leczenie klasyczne. Duże nadzieje związane są z zastosowaniem leku biologicznego o nazwie eculizumab, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wiążącym się ze składową C5 dopełniacza, w leczeniu objawów ocznych związanych z pemfigoidem bliznowaciejącym [4, 8]. Inne choroby skóry Korzystne efekty terapii biologicznych z zastosowaniem takich leków, jak: infliximab, adalimumab i etanercept, zo-

12

ANITA HURYŃ, STANISŁAWA BIELECKA-GRZELA, ADAM KLIMOWICZ, MARIA ŻEJMO

stały opisane w przypadku leczenia przetok skórnych oraz nadżerek błon śluzowych w przebiegu piodermii zgorzelinowej (pyoderma gangrenosum) i choroby Leśniowskiego–Crohna [4, 12]. Aktualnie prowadzone są liczne badania nad skutecznością leków biologicznych w takich chorobach skóry, jak: zespół Sneddona–Wilkinsona, choroba Behçeta, ziarniniak obrączkowaty, łupież czerwony mieszkowy ( pityriasis rubra pilaris), twardzina układowa, toczeń układowy, sarkoidoza, ostra reakcja przeszczep przeciw gospodarzowi (aGVHD), ziarniniak Wegenera, zespół SAPHO (synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis osteitis syndrome), toksyczna nekroliza naskórka czy trądzik odwrócony [12, 16].

Działania niepożądane Działania niepożądane związane z terapią biologiczną można podzielić na krótkotrwałe i długoterminowe. Krótkotrwałe działania niepożądane pojawiają się bezpośrednio lub w krótkim czasie po podaniu leku. Do najczęstszych należą: rumień w miejscu podania preparatu, objawy grypopodobne, bóle i zawroty głowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz infekcje górnych dróg oddechowych [5, 10, 16]. Objawy te są przemijające i najczęściej znacznie mniej nasilone przy kolejnych dawkach leku. Poważniejsze znaczenie mają długoterminowe działania niepożądane związane są z obniżoną odpornością komórkową. Może np. wystąpić uczynnienie utajonej postaci gruźlicy. W związku z tym, przed przystąpieniem do leczenia lekami biologicznymi, należy wykonać próbę tuberkulinową i zdjęcie RTG klatki piersiowej [12]. Istnieje również większe ryzyko wystąpienia ciężkich zakażeń oportunistycznych bakteryjnych, grzybiczych czy wirusowych (histoplasmoza, aspergiloza, kandydoza, półpasiec). W przypadkach takich powikłań należy przerwać terapię biologiczną [11, 12]. Przy stosowaniu niektórych leków biologicznych (szczególnie chimerycznych przeciwciał monoklonalnych – np. infliximab) mogą pojawić się przeciwko nim przeciwciała, jako obcym cząsteczkom, powodując neutralizację leku i zmniejszenie jego skuteczności. Działanie to można zmniejszyć, łącząc terapię biologiczną z metotreksatem [11]. Ponadto zdarzały się przypadki pojawienia się u osób leczonych przeciwciał przeciwjądrowych, a nawet objawów układowego tocznia rumieniowatego czy podostrej skórnej postaci tocznia układowego. Zmiany te ustępowały po zaprzestaniu leczenia [7]. U osób ze stwardnieniem rozsianym występowało pogorszenie stanu klinicznego. Opisano również przypadki występowania zespołów demielinizacyjnych w przebiegu leczenia etanerceptem [7]. Nie wykazano jednoznacznie związku terapii biologicznych ze zwiększoną zapadalnością na nowotwory. Nieco częściej od guzów litych występowały chłoniaki, chociaż częstotliwość ta niewiele różniła się od grupy kontrolnej. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów

mają większą predyspozycję do rozrostów nowotworowych, w porównaniu z ogólną populacją, wynikającą z przewlekłego leczenia immunosupresyjnego. Tym niemniej, aby ustalić bezpieczeństwo długotrwałego stosowania leków biologicznych wymagane są jeszcze wieloletnie obserwacje oraz monitorowanie [7, 12].

Przeciwwskazania Należy dążyć do tego, aby terapia biologiczna była bezpieczna. Przed zastosowaniem tych leków należy dokładnie przeprowadzić badanie podmiotowe i przedmiotowe chorych i wykluczyć tych pacjentów, u których występuje wyższe ryzyko wystąpienia powikłań. Do przeciwwskazań do terapii biologicznych należą: choroba demielinizacyjna, nowotwór w okresie ostatnich 5 lat, zakażenie wirusami HIV, HBV, HCV, gruźlica, inne przewlekłe infekcje, ciąża i okres laktacji [13]. Ponadto leków biologicznych nie należy stosować u osób z zaawansowaną postacią choroby niedokrwiennej serca oraz u osób z nadwrażliwością na preparaty biologiczne. Niewskazane jest szczepienie żywymi szczepami wirusów w okresie stosowania leków biologicznych [12].

Przyszłość terapii biologicznych Wydaje się, że rozwój terapii biologicznych w dermatologii jest nieunikniony. Już obecnie na podstawie wielu badań potwierdzono ich skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu niektórych dermatoz o ciężkim i przewlekłym przebiegu. Pacjenci podkreślają przede wszystkim znaczną poprawę jakości ich życia. Aktualnie istotną barierą w stosowaniu tego rodzaju leczenia jest również koszt terapii, który waha się w granicach 20 000–26 000 euro na rok [11, 12]. Niewątpliwie, konieczne są dalsze badania nad bezpieczeństwem długoterminowego leczenia biologicznego.

Piśmiennictwo 1. 2. 3. 4. 5.

6. 7.

Rosenfeld L.: Insulin: discovery and controversy. Clin. Chem. 2002, 48, 2270–2288. Sobell J.: Overview of biologic agents in medicine and dermatology. Semin. Cutan. Med. Surg. 2005, 24, 2–9. Cronin M.J.: Pioneering recombinant growth hormone manufacturing: pounds produced per mile of height. J. Pediatr. 1997, 131, S5–7. Jenerowicz D.: Terapia biologiczna w wybranych chorobach skóry. Przew. Lek. 2006, 7, 92–99. van de Kerkhof P.: Consistent control of psoriasis by continuous long-term therapy: the promise of biological treatments. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2006, 20, 639–650. Christophers E.: Leki biologiczne. In: Łuszczyca. Eds: H. Wolska, A. Langner. Czelej, Lublin 2006, 227–230. Kwiek B., Langner A.: Leki biologiczne w leczeniu łuszczycy – futurystyczna wizja czy praktyka dermatologa. Dermatologica, 2005, (2), 74–78.

ROLA LEKÓW BIOLOGICZNYCH W DERMATOLOGII 8. 9. 10. 11. 12.

13.

14.

15. 16.

Rudnicka L., Szymańska E., Olędzka E., Olszewska M.: Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych w praktyce dermatologicznej. Pol. Merkuriusz Lek. 2005, 114, 839–842. Asadullah K., Sterry W., Trefzer U.: Cytokine therapy in dermatology. Exp. Dermatol. 2002, 11, 97–106. Sauder D.: Mechanism of action and emerging role of immune response modifier therapy in dermatologic conditions. J. Cutan. Med. Surg. 2004, 8, Suppl. 3, 3–12. Stebbins W., Lebwohl M.: Biologics in combination with nonbiologics: efficacy and safety. Dermatol. Ther. 2004, 17, 432–440. Jacobi A., Mahler V., Schuler G., Hertl M.: Treatment of inflammatory dermatoses by tumour necrosis factor antagonists. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2006, 20, 1171–1187. Boehncke W., Brasie R., Barker J., Chimenti S., Dauden E., de Rie M. et al.: Recommendations for the use of etanercept in psoriasis: a European dermatology expert group consensus. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2006, 20, 988–998. Reich K., Nestle F.O., Papp K., Ortonne J.P., Wy Y., Bala M. et al.: Improvement in quality of life with infliximab induction and maintenance therapy in patients with moderate-to-severe psoriasis: a randomized controlled trial. Br. J. Dermatol. 2006, 154, 1161–1168. de Rie M., Goedkoop A., Bos J.: Overview of psoriasis. Dermatol. Ther. 2004, 17, 341–349. Williams J., Griffiths C.: Cytokine blocking agents in dermatology. Clin. Exp. Dermatol. 2002, 27, 585–590.

Komentarz Autorzy szczegółowo omówili wskazania i przeciwwskazania do rozpoczęcia kuracji lekami biologicznymi, skupiając

13 się głównie na wskazaniach dermatologicznych z podaniem metod ich dawkowania w poszczególnych dermatozach. Leki te znalazły zastosowanie w leczeniu chorób skóry dopiero w ostatnich latach, stąd też wiele problemów związanych z ich skutecznością, a zwłaszcza z działaniami niepożądanymi, nie zostało do końca wyjaśnionych i wymaga dalszych badań i obserwacji. Zagrożenie działaniami niepożądanymi tej grupy leków łączy się głównie z ich działaniem obniżającym odporność komórkową. Stąd też bardzo ważne jest, aby przed rozpoczęciem kuracji wykluczyć współistnienie u tych chorych wszelkich infekcji bakteryjnych, grzybiczych czy wirusowych. Wśród licznych przeciwwskazań do ich stosowania niewątpliwie należy wymienić przebytą w ostatnich 5 latach chorobę nowotworową. Choć nie wykazano dotychczas jednoznacznego związku terapii biologicznych ze zwiększoną zapadalnością na nowotwory, właśnie to zagadnienie szczególnie wymaga dalszych wyjaśnień i dłuższych obserwacji klinicznych. Jednak pomimo tych zastrzeżeń Autorzy słusznie podkreślają, że dalszy rozwój terapii biologicznych w dermatologii wydaje się być nieunikniony, a najbliższe lata badań i obserwacji klinicznych potwierdzą ich skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. Omawiana praca stanowi bardzo potrzebny zwięzły przegląd możliwości zastosowania terapii biologicznych w lecznictwie dermatologicznym. prof. dr hab. n. med. Romuald Maleszka