Starzenie się układu odpornościowego a alergia u osób w

Wardzyńska A i wsp.

Starzenie się układu odpornościowego a alergia u osób...

239

Starzenie się układu odpornościowego a alergia u osób w podeszłym wieku The ageing of the immune system and allergy in the elderly ALEKSANDRA WARDZYŃSKA, MAREK L. KOWALSKI Klinika Immunologii, Reumatologii i Alergii UM w Łodzi Streszczenie

Summary

Wzrost liczby osób powyżej 65. roku życia w populacji krajów rozwiniętych, który nastąpił w ciągu ostatniego stulecia, a także dążenie do zapewnienia ludziom w podeszłym wieku jak najlepszej jakości życia, skłaniają do szczególnego zwrócenia uwagi na problemy zdrowotne występujące w tej grupie wiekowej. Fizjologiczny proces starzenia się układu odpornościowego skutkuje zwiększoną śmiertelnością z powodu chorób infekcyjnych, a także gorszą odpowiedzią na szczepienia wśród osób starszych. Do chorób, w których patogenezie istotną rolę odgrywają zmiany zachodzące w starzejącym się układzie immunologicznym, zalicza się także procesy nowotworowe oraz choroby związane z istniejącym przewlekłym zapaleniem, takie jak: osteoporoza, choroba Alzheimera, cukrzyca typu II czy miażdżyca. Według istniejących danych częstość chorób alergicznych u osób starszych jest niższa niż w innych grupach wiekowych, a objawy atopowych chorób układu oddechowego mają tendencję do ustępowania, co jest związane głównie z obniżaniem się wraz z wiekiem stężenia przeciwciał klasy IgE.

Changing world demographics has resulted in an increase in the population of the elderly. To provide the best quality of life to people in this age group, a particular attention needs to be drawn to health problems of the elderly. Ageing of immune system is associated with higher mortality from infectious diseases and reduced response to vaccines. Decline in immune function may be linked to neoplasms and age-related inflammatory diseases like osteoporosis, type 2 diabetes, atherosclerosis or Alzheimer’s disease. Epidemiologic studies have demonstrated that the incidence of atopy and related disorders decline with age, which may be determined mainly by a decrease of serum total and antigen-specific IgE. Key words: ageing of immune system, adaptive immunity, innate immunity, allergy, asthma

Słowa kluczowe: starzenie układu odpornościowego, odpowiedź swoista, odpowiedź nieswoista, alergia, astma © Alergia Astma Immunologia 2009, 14 (4): 239-247 www.alergia-astma-immunologia.eu Nadesłano: 6.11.2009

WSTĘP Współczesne teorie starzenia przypisują główną rolę w tym procesie czynnikom działającym bezpośrednio na komórki (takim jak: wolne rodniki, tempo metabolizmu, limit podziałów komórkowych, tzw. fenomen Hayflicka, akumulacja szkodliwych produktów przemiany materii) oraz genetycznym (determinowanym defektami naprawy DNA, nagromadzeniem mutacji somatycznych czy też długością telomerów). Istnieją również teorie, zgodnie z którymi za starzenie organizmu odpowiedzialne są całe układy: neuroendokrynologiczny czy też odpornościowy [1,2]. Wydaje się jednak, że żadna z proponowanych koncepcji całkowicie nie wyjaśnia zmian zachodzących wraz z wiekiem w organizmie, a starzenie stanowi wypadkową działania czynników komórkowych, genetycznych i środowiskowych [3]. Znaczenie kliniczne zmian zachodzących w układzie odpornościowym w trakcie starzenia jest stosunkowo mało poznane. U osób starszych występu-

Adres do korespondencji / Address for correspondence Aleksandra Wardzyńska Klinika Immunologii, Reumatologii i Alergii Uniwersytet Medyczny w Łodzi ul. Pomorska 251, 92-213 Łódź tel.: 42 675 73 20, faks: 42 678 22 92 e-mail: [email protected]

je większa śmiertelność z powodu chorób zakaźnych [4], ponadto istnieją dowody na gorszą odpowiedź na szczepienia w tej grupie wiekowej [5,6]. Stan dysfunkcji układu immunologicznego obserwowany w podeszłym wieku, skutkujący upośledzeniem głównie odpowiedzi komórkowej, jest związany ze wzrostem zachorowalności na niektóre nowotwory, natomiast podwyższony poziom cytokin prozapalnych, produkowanych głównie przez makrofagi i fibroblasty, może mieć wpływ na częstsze występowanie chorób mających u podłoża przewlekły proces zapalny, takich jak cukrzyca typu II, osteoporoza lub miażdżyca [7,8] (ryc. 1). Częstość występowania dodatnich testów skórnych u osób starszych jest mniejsza niż u młodszych [9,10], co wiąże się z tzw. „efektem kohorty”. Ponadto objawy towarzyszące chorobom alergicznym mają tendencję do ustępowania lub nawet do remisji wraz z wiekiem [11]. Tendencja ta wiązana jest głównie ze zmniejszaniem się

240

Alergia Astma Immunologia 2009, 14 (4): 239-247

Ryc. 1. Przyczyny oraz skutki starzenia się układu odpornościowego

stężenia przeciwciał klasy IgE w surowicy u osób starszych, nie tylko zdrowych, ale także chorujących na choroby alergiczne [9]. Należy się jednak spodziewać, że w związku ze wzrastającą od kilkudziesięciu dekad częstością chorób atopowych u dzieci i młodych dorosłych, a także wzrastającą średnią długością życia, schorzenia te będą coraz częstszą przyczyną zgłaszania się do lekarza oraz istotnym składnikiem diagnostyki różnicowej u pacjentów po 65. roku życia.

Badania nad starzejącym się układem odpornościowym Badania mające na celu ustalenie wpływu wieku na budowę i funkcje poszczególnych elementów układu immunologicznego były przeprowadzane zarówno na modelach zwierzęcych, w hodowlach komórkowych, jak i wśród ludzi. Zastosowanie układów zwierzęcych oraz badania nad starzeniem się komórek i tkanek w hodowlach pozwoliło na głębsze zrozumienie skomplikowanych zmian zachodzących podczas tego procesu, doświadczalne weryfikowanie hipotez, a także na odkrywanie i testowanie potencjalnych możliwości terapeutycznych. Wiadomo jednak, że nie wszystkie obserwacje dokonane in vitro czy też dotyczące zwierząt są trafne w odniesieniu do ludzi. Z kolei dane pochodzące z badań klinicznych często są rozbieżne. Może to być związane z niejednorodnością grup badanych oraz wpływem wtórnych czynników, głównie chorób przewlekłych i nowotworowych, modulujących odpowiedź immunologiczną u osób starszych. Wyodrębnienie zdrowych od chorych, według kryteriów ustalonych przez autora pracy bądź według protokołu SENIEUR zaproponowanego przez Ligharta [12], miało na celu wyeliminowanie wpływu najczęściej występujących w tej grupie wiekowej schorzeń na fizjologiczny proces starzenia. Kryteria Ligharta, obejmujące parametry kliniczne, biochemiczne oraz wykluczające przeszłość nowotworową i stosowanie leków, przyczyniły się do ujednolicenia metodyki badań immunologicznych przeprowadzanych w wieku podeszłym i pozwoliły na porównywanie wyni-

ków uzyskanych przez różnych autorów. Szacuje się jednak, że kryteria te spełnia nie więcej niż 10% osób powyżej 65. roku życia [13]. Dlatego coraz więcej autorów włącza do swych badań pacjentów będących w gorszej kondycji zdrowotnej, uważając, że współwystępowanie chorób układu krążenia, układu oddechowego oraz układu nerwowego jest cechą nierozerwalnie związaną z wiekiem podeszłym [14].

Wpływ wieku na hematopoetyczną komórkę pnia (HSC) Hematopoetyczna komórka pnia daje początek liniom progenitorowym, które odpowiedzialne są za wytwarzanie elementów morfotycznych krwi [15]. Wzrost częstości chorób mieloproliferacyjnych, anemii oraz niektórych nowotworów u ludzi w podeszłym wieku, a także zmiany w układzie odpornościowym, wydają się być przynajmniej w części związane ze starzeniem się hematopoetycznej komórki pnia [16]. Wpływ wieku na potencjał proliferacyjny HSC jest trudny do ustalenia, głównie ze względu na małą dostępność tych komórek oraz niedoskonałe sposoby ich oznaczania, ponadto wyniki otrzymane przez różnych autorów są trudne do porównania ze względu na odmienną metodologię badań. Przeprowadzone w latach siedemdziesiątych przez Harrisona i wsp. [17] badania na myszach z wrodzoną anemią dowiodły, że przeszczepiony szpik od starego osobnika jest w stanie podjąć działalność rekonstytucyjną u biorcy. Z drugiej strony wiadomo, że wiek powoduje ograniczenie proliferacyjnych zdolności HSC do odnowy linii progenitorowych, co m.in. wynika z osłabionej zdolności do zasiedlania przeszczepionych hematopoetycznych komórek pnia szpiku biorcy [18]. Za defekt zasiedlania mogą być odpowiedzialne zmiany w obrębie samego szpiku. Badania morfologiczne u ludzi wskazują na zmienioną strukturę tego organu – wraz z wiekiem tkanka tłuszczowa zastępuje utkanie komórkowe [19]. U myszy udowodniono zmniejszoną zdolność do produkcji przez komórki zrębu czynników wzrostowych oraz interleukin odpowiedzialnych za dojrzewanie

Wardzyńska A i wsp.

Starzenie się układu odpornościowego a alergia u osób...

poszczególnych linii [20], a także zwiększoną ilość makrofagów w szpiku, które wytwarzają cytokiny o profilu prozapalnym wpływające na potencjał do odnowy komórek progenitorowych i HSC [21]. Interesujących danych na temat wpływu wieku na HSC dostarczają badania wykorzystujące metody biologii molekularnej. Dowiedziona przez Rossiego i wsp. [22] dysregulacja w obrębie pierwotnego transkryptu HSC izolowanych od myszy, polegająca na wzroście ekspresji genów odpowiedzialnych za rozwój linii mieloidanej i jednocześnie obniżonej ekspresji genów linii limfoidalnej, także może tłumaczyć zmiany zachodzące w hematopoezie wraz z wiekiem. Inne badania przeprowadzane na gryzoniach sugerują, że epigenetyczne zmiany w genomie spowodowane defektem enzymów naprawczych DNA oraz utrata długości telomerów, mają wpływ na potencjał proliferacyjny HSC [23].

Wpływ wieku na odpowiedź swoistą: limfocyty T Grasica jest centralnym narządem limfatycznym odpowiedzialnym za dojrzewanie limfocytów T. We wczesnej fazie tego procesu komórki progenitorowe pochodzące ze szpiku kostnego zasiedlają grasicę, gdzie nabywają cech immunokompetencji. Podczas rozwoju osobniczego grasica przechodzi szereg morfologicznych zmian polegających na zmniejszeniu liczby komórek nabłonkowych, wzroście przestrzeni okołonaczyniowej i liczby komórek tłuszczowych [24]. Ze znanych czynników odpowiedzialnych za ten proces wymienia się zmiany w stężeniach hormonów: somato-, adreno- i menopauzę oraz obniżenie poziomu cytokin produkowanych przez komórki zrębu grasicy koniecznych do podtrzymania tymopoezy [25]. Badania przeprowadzone na zwierzętach sugerują, że ustanie działania hormonów płciowych może spowolnić inwolucję grasicy i przywrócić, przynajmniej częściowo, jej funkcje [26]. Udowodniono, że u ludzi czynność tego gruczołu jest utrzymana do około 60. roku życia, a dopiero po przekroczeniu tego wieku gwałtownie spada, co skutkuje możliwymi zmianami w subpopulacjach limfocytów T [27]. Wraz z wiekiem obserwuje się zmniejszanie liczby najwcześniejszych grasiczych prekursorów limfocytów T oraz zmniejszanie się puli naiwnych limfocytów T na obwodzie [28,29]. Jednocześnie wzrasta liczba limfocytów T o fenotypie komórek efektorowych i pamięci [30], o wysokim stopniu zróżnicowania i małym potencjale proliferacyjnym w odpowiedzi na silne czynniki stymulujące, takie jak IL-2, często z obniżoną ekspresją cząsteczek kostymulujących, np. CD28 [31]. Proces ten dodatkowo wiąże się z mniejszą różnorodnością receptora TCR oraz jego słabszym powinowactwem względem antygenu [32]. Wszystkie te zmiany sugerują, że możliwości układu odpornościowego do reagowania na nowe antygeny stają się wraz z wiekiem coraz bardziej ograniczone. Znaczenie zmian w subpopulacjach komórek T nie jest do końca jasne. Szczególną rolę przypisuje się ekspansji klonalnej wysokozróżnicowanych limfocytów T specyficznych względem wirusa CMV, o niskiej ekspresji cząsteczek CD28 i CD27, stosunkowo odpornych na apoptozę, które – według kryterium długości telomerów – osiągnęły stadium

241

replikacyjnej starości [33,34] (ryc. 2). Wpływ infekcji wirusem z grupy Herpes, szeroko rozpowszechnionym w populacji, został również zbadany w szwedzkich badaniach, przeprowadzonych w populacjach naturalnie starzejących się osiemdziesięcio i dziewięćdziesięciolatków. Badania te doprowadziły do określenia klasteru parametrów immunologicznych (tab. I), które wiązały się z większą śmiertelnością u posiadających je ludzi [35,36]. Dokładne znaczenie klonalnej ekspansji specyficznych względem wirusa cytomegalii limfocytów T nie jest do końca jasne, być może wiąże się z konkurencją o czynniki wzrostowe i wypieraniem funkcjonalnych limfocytów swoistych względem innych antygenów [31,37]. Wraz z wiekiem spada liczba komórek Treg o fenotypie CD25 Foxp3, jednakże poziom tych komórek u ludzi powyżej 65. roku życia może wzrastać, szczególnie w przypadku osób obciążonych schorzeniami przewlekłymi [38,39]. Badania in vitro z użyciem limfocytów T regulatorowych pochodzących od ludzi starszych wykazały jednak zmniejszoną aktywność supresyjną tych komórek [40]. Ważną rolę w interakcjach pomiędzy odpowiedzią swoistą a nieswoistą zajmują komórki prezentujące antygen. Większość dostępnych badań wykazuje, że wiek nie wpływa znacząco na ich funkcje [41,42]. Castle i wsp. [43] sugerują wręcz, że czynność komórek dendrytycznych rekompensuje upośledzone zdolności limfocytów T, pomagając w utrzymaniu skutecznej odpowiedzi immunologicznej.

Wpływ wieku na odpowiedź swoistą: limfocyty B Centralnym narządem immunologicznym, w którym dojrzewają limfocyty B, jest szpik kostny. Dane dotyczące wpływu wieku na wczesne etapy rozwoju limfocytów B pochodzą z badań przeprowadzonych na zwierzętach. Występujący u starych osobników spadek liczby komórek pre-B w szpiku jest prawdopodobnie związany z blokiem konwersji komórek pro-B w pre-B [44,45], co z kolei może być spowodowane spadkiem ekspresji białek biorących udział w rekombinacji RAG1 [46], a także RAG2 i VDJ rekombinazy [47] oraz czynników transkrypcyjnych, takich jak E12 i E47, regulujących ekspresję RAG1 [48,49]. Ponadto proliferacja komórek pro-B w odpowiedzi na IL-7 jest znacznie upośledzona [50]. Badania przeprowadzane na ludziach dowodzą, że wiek ma także wpływ na subpopulacje limfocytów B na obwodzie. Wraz z wiekiem zmniejsza się liczba limfocytów B zdolnych do produkcji wysokospecyficznych przeciwciał [51], a także liczba krążących limfocytów B pamięci [52]. Z drugiej strony obserwuje się wzrost liczby limfocytów B CD5+, produkujących przeciwciała niskospecyficzne o małym powinowactwie [51]. U osób starszych obserwuje się również morfologiczne zmiany struktury i funkcji centrów rozmnażania węzłów chłonnych, które są mniejsze i zawierają mniej limfocytów B produkujących IgM. Istotne klinicznie wydają się zmiany w stężeniu poszczególnych klas i podklas immunoglobulin (spadek poziomu IgM, IgE i IgD, wzrost IgG) [53,54,55] oraz słaba odpowiedź na szczepienia, wyrażająca się mniejszym mianem przeciwciał poszczepiennych oraz krótszym okresem ich ochronnego działania w porównaniu

242

Alergia Astma Immunologia 2009, 14 (4): 239-247

Ryc. 2. Wpływ wieku na układ odpornościowy

do młodszych osób [56]. Nie bez znaczenia są występujące u starszych ludzi zaburzenia interakcji pomiędzy limfocytami T i B, wynikające między innymi z obniżonej ekspresji cząsteczek kostymulujących [29], a także kinaz tyrozynowych PTK i PKC biorących udział w przekazywaniu sygnału [57]. W licznych badaniach wykazano wzrost częstości występowania autoprzeciwciał u starszych ludzi, szczególnie układowych, takich jak czynnik reumatoidalny (RF), przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), przeciwciała antykardiolipinowe (aCL) [58]. Chociaż dane nie wskazują na wzrost zachorowania na choroby z autoagresji w wieku Tabela I. Parametry immunologiczne mające związek ze śmiertelnością u osób starszych. Immunofenotyp wysokiego ryzyka [35,36]

• CD4:CD8