Tabella riassuntiva con tutte le malattie

MALATTIA

EREDITA

CARATTERISTICHE

Ipercolesterolemia

Autosomica Dominante

Charcot-MarieToot

Autosomica dominante

Osteogenesi imperfetta

Autosomica dominante

Distrofia miotonica di Steinert (tipo I)

Autosomica dominante

Distrofia miotonica di tipo II

Autosomica dominante

Corea di Huntington

Autosomica dominante

Perdita di funzione (aploinsufficienza), mutazione nel recettore della lipoproteina a bassa densità. Aumento rischio di patologie cardiovascolari. Guadagno di funzione. Una duplicazione errata del DNA (3 copie) causa una sovra espressione. Mutazione dominante negativa. La tripla elica del collagene è formata da 2 catene a1 (Cromosoma 17) e 1 catene a2 (Cromosoma 7). Mutazioni nei geni che modificano la produzione o la struttura di queste catene danno luogo a diversi tipi clinici di OI. Espansione di triplette CTG (non neurodegenerative), nella regione 3’ UTR del gene. Multisistemica e pleiotropica, con espressione variabile e anticipazione. Causa debolezza muscolare, cataratta precoce (gene SIX5), ipogonadismo, demenza, insulino resistenza. Quando CTG supera la 50 copie si presenta la malattia. Aumento dell’allele espanso materno, le espansioni paterne sono contenute. L’RNA mutato si accumula in foci nucleari e va a legare proteine coinvolte nello splicing. Espansione di tetranucleotidi CCTG in una regione non tradotta. Caratteristiche come il tipo I ma leggermente meno grave. Espansione di triplette CAG (neurodegenerative), in regione tradotta. Malattia da poliglutammine. Se l’allele è trasmesso dalla madre l’espansione è contenuta, il contrario per il padre. Causa disordini neurodegenerativi, perdita di memoria, problemi motori, corea. La mutazione è presente in mosaico, si amplifica nelle generazioni successive. Anticipazione in termini di età di

CHR

GENEPROTE INA

TERAPIA

19q13. 3

Gene DMK Proteina DMPK

Degradare l’mRNa mutato con l’RNA interference, così che non leghi quelle proteine che hanno funzione di splicing di altri geni.

3

ZNF9

4p16.3

Gene HD Proteina Huntingt ina

Cr 17 per la sub a1 e Cr 7 per la sub a2

Fibrosi Cistica

Autosomica recessiva

Atassia di Friedreich

Autosomica recessiva

comparsa e gravità. La tripletta nei malati è presente dalle 36 copie fino alle 100. Frequenza: 1/2500; Portatori: 7q31.2 1/25. Pleiotropica, espressività variabile ed eterogeneità clinica. Mutazione sul codone 508 della fenilalanina (70% dei casi). Il difetto primario è legato all'assenza della Proteina CFTR o ad una sua anomalia (blocco della regolazione). Queste alterazioni sono causa di uno squilibrio ionico a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali delle vie aeree, del pancreas, dell'intestino, apparato riproduttivo. Lo squilibrio ionico è causato da un'alterazione nella secrezione da parte delle cellule epiteliali di ioni cloro e un conseguente maggior riassorbimento di sodio e acqua. Esistono più di 1000 mutazioni mappate nel gene, in base alla mutazione possiamo avere: assenza di sintesi, blocco della maturazione, blocco della regolazione, funzionalità ridotta e sintesi ridotta.

Frequenza: 1/50.000 disturbi della coordinazione della posizione eretta, dei movimenti, dell'articolazione, associati ad altri segni neurologici e talvolta ad una cardiomiopatia e ad una forma di diabete. La malattia si evolve progressivamente e dopo 10-20 anni di evoluzione il

9q1213

CFTR

Gene X25 Proteina Frataxina

Correzione delle cellule dell’epitelio respiratorio. Applicazioni in aerosol o installazione liquida. Ripristinando il 5-7% di espressione della proteina wt si ottiene un fenotipo selvatico. Dal momento che le cellule epiteliali sono differenziate non si possono utilizzare vettori retrovirali. Nei tentativi di terapia genica sono quindi stati utilizzati vettori adenovirali o liposomi per trasferire un minigene CFTR di dimensioni adeguate. Il targeting SFHR ha i vantaggi del gene targeting ed ha un’effcienza di conversione dell’1%. L’SFHR misura 400-800 bp ed è omologo al locus bersaglio tranne per la mutazione desiderata

Daltonismo

X linked recessiva

Ipofosfatemia

X linked dominante X linked dominante Anche se potrebbe pure essere una X linked recessiva

Sindrome dell’X fragile (FRAXA) o sindrome di Martin Bell

Sindrome di Prader-Willi

Da imprinting

paziente non e più in grado di camminare senza aiuto. Espansione anomala e instabile di una tripletta GAA negli introni. La malattia e dovuta ad una diminuzione della frataxina che si ripercuote sul mitocondrio alterando il metabolismo energetico della cellula, in seguito ad un disturbo del metabolismo del ferro. Dovuta all’inattivazione dell’X: una femmina genotipicamente sana può essere affetta pur essendo eterozigote perché nei tessuti che causano la malattia è prevalentemente disattivato il chr X sano Rachitismo resistente alla vitamina D Xq27.3 Espansione della tripletta CGG. Frequenza: 1/1500 maschi (penetranza 80%); 1/2500 femmine (penetranza 35%). Responsabile del 10% dei casi di ritardo mentale (3% della popolazione) Non è una patologia dominante canonica. Il gene FMRP è espresso in diversi organi (cervello, rene, polmoni, testicolo, cuore) e il suo prodotto è una proteina adibita all’esportazione degli mRNA dal nucleo al citoplasma. Colpisce il sistema nervoso, l’apparato genitale, viso stretto e allungato, articolazioni, prolasso della valvola mitralica. Espansione CGG in una regione non tradotta (promotore) del gene FMR1: 660 ripetizioni il gene è trascritto e tradotto. 60-200 ripetizioni il gene è trascritto e tradotto ma mutazione vicina. Più di 200 ripetizioni abbiamo una sequenza anomale e mutilazione del gene che causa quindi silenziamento. Delezione prossimale del braccio 15q11lungo del chr 15 paterno. 13 Nessuna delle due copie dell’allele è espresso: paterno deleto e materno sottoposto ad imprinting. Obesità, bassa statura, ipogonadismo, piedi piccoli, ritardo mentale. Può

Gene FMR1 Proteina FMRP

essere dovuta da Disomia uniparentale. Sindrome di Angelman

Da imprinting

Delezione prossimale del braccio lungo del chr 15 materno. Nessuna delle due copie dell’allele è espresso: materno deleto e paterno sottoposto ad imprinting. Ritardo mentale e motorio, assenza di linguaggio atassia e crisi improvvise di riso. Può essere dovuta da Disomia uniparentale.

15q1113

Patologie Cromosomiche Sindrome di down Trisomia 21 1/1000 nati vivi, ¼ di tutte la malattie di ritardo mentale. 92% dovute a trisomia libera, i cui il 95% origina da non disgiunzione materna. Rischio alla nascita correla con l’età materna. Sindrome di Edwards Trisomia 18 1/7700 nati vivi, rapporto femmine maschi 5:1. Il 95% origina da trisomia libera di origine materna. Correlazione con l’età materna Sindrome di Patau Trisomia 13 1/10000 nati vivi. Il 95% è abortito spontaneamente. Il 90% presenta trisomia libera, gli altri pazienti hanno trisomia in mosaico o da traslocazione. Correlata con l’età materna Sindrome di Turner 1/5000 – 1/10000 nati vivi. Il corredo cromosomico più caratteristico è la monosomia X che nei 2/3 dei pazienti origina dal lag anafasico nella spermatogenesi. Non correla con l’età dei genitori. Sindrome di Klinefelter Maschio XXY 1/1000 maschi 1% tra i ritardi mentali, bassi livelli di testosterone e azospermia. Errore nella meiosi materna (non disgiunzione). Correlata con l’età materna Circa ¾ degli errori materni e paterni si verificano alla prima divisione meiotica. Meno del 10% presenta un mosaicoXY/XXY Sindrome di “Di Microdelezione 22q11.2 Gorge” La privazione di un solo gene causa tutta la sintomatologia della malattia. La malattia genetica è causata dalla perdita (o delezione) di alcune porzioni di Dna all’interno del cromosoma 22. Il gene responsabile è il gene Tbx1, un fattore di trascrizione, un gene cioè che controlla l’attivazione di una serie di altri geni durante lo sviluppo, responsabili dei principali sintomi cardiaci della malattia. Tumori ereditari Retinoblastoma

Poliposi adenomatosa familiare (FAP)

Dovuto ad una mutazione autosomica dominante. 13q14 Nella forma ereditaria localizzazione bilaterale, in quella sporadica monolaterale. Delezione del braccio lungo del cromosoma 13. Gene malattia RB1: una sola copia del gene normale è sufficiente a proteggere dal tumore (oncosoppressore: impedisce la proliferazione del retinoblastoma in eterozigosi). 1000 polipi di natura benigna. 1/8000-10000 nati. 5q21.3 Trasmessa con modalità autosomica dominante anche se il gene APC è un oncosoppressore. I polipi sono trasmessi con modalità dominante ma non hanno natura maligna. Quando la seconda copia del gene APC è inattivata nasce il carcinoma. Il 95% dei pazienti FAP presenta mutazioni troncanti del gene: le mutazioni nella parte centrale sono associate ad una forma più grave. Inattivazione del gene APC ipometilazione del

DNA attivazione proto-oncogene perdita del chr 18q e inattivazione del gene oncosoppressore DCC perdita di p53 che consente la perdita e dell’induzione di apoptosi in cellule tumorali

Cancro collaterale non poliposico ereditario (HNPCC)

Eredità autosomica dominante. I geni che causano malattia sono del tipo Mismatch Repair (MLH1, MSH2 MSH6), coinvolti nella riparazione post replicativa degli errori di appaiamento

3p22.3 (MLH1) 50% 2p21 (MSH2) 40% 2p16.3 (MSH6) 10%

Oncogeni possono formarsi a causa di traslocazioni cromosomiche: chr Philadelphia. Traslocazione cromosoma 9-22 si forma il gene BCR/ABL che produce una proteina di fusione anomala ad attività tirosin-chinasica.