Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico Diagnosi di

SEMINARI DI FISIOPATOLOGIA CLINICA E TERAPIA CHIRURGICA 26-27 Novembre Bari

Emorragie gastrointestinali e coagulopatie Renato Marino Centro Emofilia e Trombosi U.O. Medicina Trasfusionale

Coagulopatie • Sono una serie di condizioni morbose caratterizzate dal deficit quantitativo o qualitativo di uno o più fattori plasmatici della coagulazione o di altre componenti del sistema emostatico, aventi come elemento clinico fondamentale la presenza di EMORRAGIE

Coagulopatie Emorragia  Tipo di manifestazione emorragica  Sede, frequenza, durata e gravità  Spontanea o post-traumatica

 Precoce o tardiva  Età di comparsa dei primi sintomi  Patologie associate

 Recente assunzione di farmaci  Presenza di emorragie in altri membri familiari

Coagulopatie

• Congenite • Acquisite

Coagulopatie congenite • Emofilia A e B • Malattia di von Willebrand

• Deficit fattore VII • Deficit fattore II • Deficit fattore X • Deficit fattore XI • Deficit fattore XIII

• Ipo-disfibrinogenemia

Emofilia A e B L’Emofilia A e B sono malattie ereditarie caratterizzate da una ridotta funzione o dall’assenza del fattore VIII (FVIII) o IX (FIX) della coagulazione, rispettivamente •

Trasmissione recessiva legata al sesso

•

Il gene del FVIII e del FIX sono localizzati entrambi sul braccio lungo del cromosoma X

•

I maschi portatori del gene difettivo sul loro unico cromosoma X risultano affetti, con una gravità dipendente dall’attività funzionale residua

•

Incidenza Emofilia A

•

Incidenza Emofilia B 1:30000

1:5000

Emofilia A e B Classificazione clinica Livelli plasmatici di FVIII e FIX (%)

Emofilia

GRAVE

Emofilia

MODERATA

Emofilia

LIEVE

< 1

1 - 5 > 5

Emofilia A e B

Principali manifestazioni cliniche Emartri Ematomi muscolari Ematuria Emorragie gastrointestinali Emorragie rinofaringee Emorragia cerebrale

Emofilia A e B Diagnosi

• Storia familiare e personale positiva per diatesi emorragica • Laboratorio: APTT allungato PT, Fibrinogeno, piastrine normali Tempo di emorragia in vivo e tempo di chiusura normali Dosaggio fattori: deficit del FVIII o del FIX

Emofilia A e B • Terapia sostitutiva con il fattore carente Concentrati plasmaderivati ad intermedia purezza ad elevata purezza

Concentrati ricombinanti

• Terapia a domanda • Profilassi primaria

Emofilia e terapia sostitutiva Episodio emorragico

Livelli di FVIII necessari (%)

Livelli di FIX necessari (%)

Emartro o ematoma di lieve o media gravità,emorragia dal cavo orale

20-40

20-40

Emartro o ematoma grave

30-60

40-60

60-100

60-80

30-60

40-60

80-100

60-80

Emorragie pericolose per la vita come emorragia cerebrale, gravi emorragie addominali,emorragie gastrointestinali Chirurgia minore Chirurgia maggiore

Emofilia e terapia sostitutiva Episodio emorragico

FVIII (U/Kg)

FIX (U/Kg)

Emartro o ematoma di lieve o media gravità

15-30

20-40

30-50

40-60

50-100

50-100

Emartro o ematoma grave Sanguinamento esterno con anemizzazione, Emorragie gastrointestinali Trauma accidentale di media gravità Trauma cranico Emorragia cerebrale Copertura emostatica pre-chirurgica

Emofilia A e B Nei pazienti emofilici, dopo l’esposizione ai concentrati di fattore carente, possono svilupparsi anticorpi che neutralizzano l’attività del Fattore somministrato (INIBITORI) La comparsa di inibitori rappresenta ad oggi, nell’epoca postinfezioni virali, la più grave e la più costosa complicanza dell’emofilia Trattamento degli episodi emorragici con farmaci “bypassanti” Complesso protrombinico attivato Fattore VII attivato ricombinante

Emorragia gastrointestinale ed emofilia • Le emorragie gastrointestinali (EGI) rappresentano la quarta causa di emorragia spontanea nei pazienti emofilici • Incidenza riportata: dal 17.5 al 25% • Causa di mortalità nel 4 % della popolazione emofilica

(Aronson

et al, Am Hematol

1988)

Emorragia gastrointestinale ed emofilia • • • • • • •

• •

243 pazienti con emofilia valutati in 10 anni (1973-1982) 25 pazienti (10.3%) presentarono 41 episodi di EGI Episodi di EGI per paziente: da 1 a 4 16 pazienti (64%): solo un episodio Nessuna correlazione tra numero di EGI e sede di sanguinamento Nessuna correlazione con l’età e con la presenza di inibitore anti-FVIII Rischio maggiore nei pazienti con emofilia grave vs emofilia moderata Rischio maggiore nei pazienti con storia di emorragia retroperitoneale Rischio annuale medio di EGI nella popolazione emofilica: 1.4% (Mittal et al, Gastroenterology 1985)

Emorragia gastrointestinale ed emofilia Diagnosi

N° di diagnosi

%

N° di episodi

%

Ulcera peptica

6

22

12

28.5

Sede non dimostrata

6

22

12

28.5

Gastrite

4

14

5

11.9

Nessun esame diagnostico

3

11

4

9.5

Ematoma intestinale

2

7

2

4.8

Esofagite da reflusso

1

3.5

1

2.4

Varici

1

3.5

1

2.4

Mallory Weiss

1

3.5

1

2.4

Diverticolosi

1

3.5

1

2.4

Proctite

1

3.5

1

2.4

Emorroidi

1

3.5

1

2.4

Ragadi anali

1

3.5

1

2.4

28

100

41

100

Totale

(Mittal et al,Gastroenterolgy 1985)

Emorragie tratto gastrointestinale superiore ed emofilia n (%)

Sesso • Maschi • Femmine Coagulopatia • Emofilia A • Emofilia B • Malattia di von Willebrand Epatopatia scompensata Coinfezione HIV Precedenti emorragie GI

41 (38) 1 (2) 31 (74) 5 (12) 6 (14) 6 (14) 17 (40) 15 (36)

Eyster et al, Haemophilia 2007

Emorragie gastrointestinali superiori ed emofilia PRESENTAZIONE

n

(%)

Ematemesi

16

38

1

2

23

55

2

55

11

34

Gastrite

4

13

Varici

4

13

Mallory-weiss

8

25

Esofagite

1

3

Angiodisplasie

1

Non identificata

3

9

10

24

Ematochezia Melena Sangue occulto nelle feci SEDI

Ulcera

Piastrinopenia

Eyster et al, Haemophilia 2007

Emorragie tratto gastrointestinale superiore ed emofilia

Incidenza di EGI superiori in pazienti emofilici: Incidenza popolazione sana che assume FANS:

1.3% paz/ anno 1-2% paz/ anno

Incidenza popolazione sana che non assume FANS: 0.1-0.4% paz/ anno

Eyster et al, Haemophilia 2007

Emorragie gastrointestinali superiori ed emofilia

Fattori associati con maggior rischio di EGI • • • •

Età avanzata (> 46 anni) Scompenso epatico Uso di FANS vs. inibitori CoX-2 Positività per H. pylori

Eyster et al, Haemophilia 2007

Inibitori della ciclo-ossigenasi 2 (COX-2) •

COX-2 hanno proprietà

•

Vantaggi rispetto ai F.A.N.S. tradizionali: Non bloccano la funzionalità delle piastrine Ridotta gastrolesività

•

Nei pazienti emofilici è stata dimostrata l’efficacia e la sicurezza degli inibitori COX-2 (etoricoxib e celecoxib) nel trattamento della sinovite cronica e del dolore articolare

antiinfiammatoria analgesica antiangiogenica

Coagulopatie e positività per Helicobacter pylori • Prevalenza dell’ infezione da H. pylori simile nei pazienti coagulopatici e nella popolazione sana (34.3% vs 33%) • Prevalenza dei disturbi dispeptici simile (28.6% vs 26%) • Prevalenza di emorragie gastrointestinali (EGI) maggiore nei pazienti con coagulopatie e positività per HP

Sani (n=100)

HP+ 33 (33%) HP 67 (67%) Totale

EGI

No EGI

-

33 (33%)

Pazienti (n=70)

EGI

No EGI

10 (71.4%)

14 (25%)

-

67 (67%)

4 (28.6%)

42 (75%)

0

100 (100%)

14 (20%)

56 (80%)

HP + 24 (34.3%) HP 46 (65.7%)

(Braden et al, Helicobacter 1998)

Coagulopatie e positività per Helicobacter pylori • In uno studio retrospettivo di 5 anni condotto su pazienti con coagulopatie congenite, l’incidenza delle EGI in 35 pazienti con positività per HP, prima della terapia eradicante, era pari a 6.0 per 100 pz/anno • Durante il successivo follow-up, dopo trattamento, l’incidenza delle EGI si ridusse a 1.7 per 100 pz/anno • La negatività del test per HP si confermò in tutti i pazienti fino ad un anno dal termine del trattamento Raccomandazioni • eseguire screening per infezione HP nei pazienti con coagulopatie congenite • terapia eradicante in presenza di positività Strategia finalizzata a • Riduzione della morbidità • Risparmio sulla spesa sanitaria

(Schulman et al, Thromb Haemost, 2003)

Emofilia e positività per Helicobacter pylori • In uno studio recente condotto su 7 bambini con emofilia e storia di EGI, la positivià per l’HP è stata riscontata in 4 pazienti (66%) • Terapia eradicante condotta con successo • Nessuna recidiva di EGI o di infezione da HP nel successivo follow-up di 12 mesi • Il test di screening per HP consigliato in tutti i pazienti pediatrici con emofilia residenti in aree endemiche per l’HP, al fine di prevenire le EGI indotte da HP (Choe et al, Haemophilia 2009)

Prevenzione delle emorragie GI in pazienti emofilici

• Uso di celecoxib 100-200 mg b.i.d. o 200 mg q.d per os oppure oppioidi • Evitare FANS • Uso concomitante di inibitori di pompa in corso di assunzione di corticosteroidi • Screening per infezione da H. Pylori in pazienti con disturbi dispeptici o con epatopatia scompensata • Valutazione ed eventuale trattamento di varici esofagee ad alto rischio • Uso di inibitori di pompa e beta-bloccanti in pazienti con ipertensione portale

Management delle emorragie GI in pazienti emofilici

• Terapia sostitutiva con concentrato del fattore carente, raggiungendo livelli del 100% per i primi 5 giorni e livelli > 50% per ulteriori 5 –7 giorni • Terapia antifibrinolitica • Inibitori di pompa protonica • Supporto emotrasfusionale • Endoscopia per identificare e trattare la sede di sanguinamento • Monitoraggio parametri emocoagulativi e conta piastrine

Ematoma intramurale ed emofilia • Causa non frequente ma potenzialmente a rischio di vita • Insorgenza spontanea • Descritti 30 casi con localizzazione principale nell’intestino tenue, ma anche a livello di esofago,stomaco e, più raramente, nel colon • Complicazioni: ostruzione intestinale acuta, rottura nel lume intestinale o nel peritoneo • Più raramente: invaginazione digiuno-digiunale o colo-colica • Importanza di diagnosi tempestiva per trattamento conservativo non chirurgico (terapia sostitutiva ad alto dosaggio)

Emofilia acquisita • Rara e grave sindrome emorragica a patogenesi autoimmune dovuta alla presenza di autoanticorpi diretti contro il FVIII (più raramente FIX) della coagulazione • Incidenza: 1-4 casi/ 1.000.000 persone/anno

• Più frequente nei soggetti anziani e in giovani donne nel postpartum • Nel 50% dei casi si associa ad altre patologie (malattie autoimmuni, neoplasie solide ed ematologiche, malattie dermatologiche, infezioni), a farmaci o al post-partum • Si caratterizza per l’insorgenza improvvisa e inattesa di sanguinamento in soggetti senza precedenti emorragici personali e familiari, o per un sanguinamento eccessivo e protratto dopo intervento chirurgico

Emofilia acquisita • Quadro clinico: ematomi sottocutanei ematomi muscolari emorragie gastrointestinali emorragie urogenitali emorragie retroperitoneali • Emorragie severe e a rischio di vita: 80% dei pazienti • Tasso di mortalità fino al 20%,soprattutto nella prima settimana dallo sviluppo dell’inibitore • Le emorragie gastrointestinali rappresentano una delle cause principali di mortalità • Terapia episodi emorragici:agenti by-passanti • Terapia eradicante: farmaci immunosoppressori

Malattia di von Willebrand  La malattia di von Willebrand (vWD) è una malattia emorragica legata ad un deficit quantitativo o qualitativo del fattore von Willebrand (vWF)  Rappresenta il più frequente disordine emorragico ereditario con una prevalenza dello 0,1 - 1 % della popolazione generale

 Comunque solo 200 casi per milione di abitanti (1 su 5.000) presentano una sintomatologia emorragica significativa

 Trasmissione ereditaria autosomica dominante o, più raramente, recessiva

Malattia di von Willebrand 

Il vWF è una glicoproteina che circola nel plasma sotto forma di multimeri di diverso P.M. (da 500 a 20.000 KD)



Interviene nell’emostasi primaria determinando l’adesione piastrinica alla matrice sotto-endoteliale e contribuendo alla successiva aggregazione delle piastrine



Il vWF interviene anche nel processo coagulativo, in quanto funge da proteina carrier del FVIII, stabilizzandolo in circolo e proteggendolo da una precoce proteolisi

Classificazione della malattia di von Willebrand • Tipo 1

• Deficit quantitativo parziale di vWF

• Tipo 2

• Difetto qualitativo di vWF

• Tipo 3

• Deficit quantitativo completo di vWF

• Tipo 2 A

• Assenza dei multimeri ad alto P.M.

• Tipo 2 B

• Aumentata affinità alla GpIb

• Tipo 2 M

• Presenza dei multimeri ad alto P.M.

• Tipo 2 N

• Diminuita affinità per il fattore VIII modif. da Sadler 1994

Tipo e frequenza (%) degli episodi emorragici nei pazienti con vWD Pazienti Registro Nazionale Willebrand (n=1234) Sintomi emorragici

Tipo 1

Tipo 2

Tipo 3

Epistassi

63

65

67

Gengivorragia

33

39

56

Emorragie cutanee

38

46

56

Menorragia

34

36

33

Ematomi

14

15

33

Emorragie gastrointestinali

6

10

20

Emartri

3

4

46

Ematuria

2

5

12

0.1

2

9

Emorragia cerebrale

Malattia di von Willebrand Diagnosi • Storia familiare e personale positiva per diatesi emorragica • Laboratorio: APTT allungato PT, Fibrinogeno, piastrine normali Tempo di emorragia in vivo e tempo di chiusura generalmente allungati Dosaggio fattori: deficit del FVIII e del VWF antigenico e funzionale

Terapia malattia di von Willebrand • Desmopressina • Concentrato plasmaderivato di FVIII ricchi in vWF ad intermedia purezza ad elevata purezza

• Concentrato plasmaderivato di vWF

Terapia malattia di von Willebrand Dosaggi raccomandati di concentrato FVIII/vWF

Emorragia

Dose (UI/Kg)

Frequenza infusione

Target terapeutico

Chirurgia maggiore

50

Giornaliera

Livelli di FVIII> 50% (5-10 gg)

Chirurgia minore

40

Giornaliera o a dì alterni

Livelli di FVIII > 30% (2-4 gg)

Estrazioni dentarie

30

Dose singola

Livelli di FVIII > 50% almeno 12 h

Emorragie spontanee, emorragie gastrointestinali

25

Giornaliera

Livelli di FVIII > 30% (3-4 gg)

Parto e puerperio

40

Giornaliera

Livelli di FVIII > 50% (3-4 gg) Mannucci, NEJM 2004

Malattia di von Willebrand acquisita • La malattia di von Willebrand acquisita o sindrome acquisita di von Willebrand (AvWS) è un raro e probabilmente sottostimato disordine emorragico che si presenta con le caratteristiche cliniche e di laboratorio della vWD in pazienti che non hanno una diatesi emorragica personale e familiare • La avWS si manifesta in presenza di: disordini linfoproliferativi, gammapatie monoclonali, tumori solidi, endocrinopatie, patologie autoimmuni, farmaci, cardioaptie congenite ed acquisite,angiodisplasie • Prevalenza: 0.04 % della popolazione generale

Malattia di von Willebrand acquisita Meccanismi patogenetici: • presenza di anticorpi circolanti che si complessano con il vWF e lo eliminano rapidamente dal circolo; • aumentata degradazione proteolitica del vWF; • adsorbimento selettivo del vWF su cellule atipiche

• La perdita o la riduzione dei multimeri ad alto peso molecolare del vWF, che rappresentano la componente emostaticamente più attiva di tale glicoproteina, è responsabile del quadro clinico emorragico nei pazienti con vWS.

Angiodisplasie intestinali •

Le angiodisplasie intestinali sono alterazioni vascolari caratterizzate dalla dilatazione in genere focale dei vasi venosi sottomucosi e dei capillari mucosi sovrastanti

•

Dimensioni piccole (non superiori a 5 mm), spesso difficilmente rilevabili

•

Patogenesi: su base congenita o acquisita da probabili fenomeni degenerativi

•

Incidenza di emorragie da angiodisplasie: 1.2-8.0% per il tratto gastrointestinale prossimale 2.0-6.2 % per il colon

Angiodisplasie e malattia di von Willebrand • Le EGI da angiodisplasie intestinali rappresentano una ben documentata complicanza della vWD sia congenita che acquisita, riscontrata prevalentemente in soggetti anziani Incidenza di angiodisplasie • vWD tipo 1 • vWD tipo 2 • vWD tipo 3 • vWD acquisita Età media nei pazienti con vWD nei pazienti con vWD

su 4503 pazienti affetti da vWD 0% 2% 4.5% 11.7% tipo 1 e 2: 55 anni acquisita: 69 anni

• Emorragie da angiodisplasia in quei tipi di vWD con deficit dei multimeri ad alto peso molecolare del vWD (Fressinaud et al, Thromb Haemost 93)

Angiodisplasie e malattia di von Willebrand • I multimeri a più alto peso molecolare del vWD sono fondamentali nell’attivazione delle piastrine e nella generazione di trombina per un’adeguata emostasi nelle comunicazioni artero-venose ad alta pressione riscontrate nelle angiodisplasie

• Nelle particolari condizioni emodinamiche locali delle angiodisplasie si può determinare una riduzione o perdita di tali multimeri con conseguente deficit dei meccanismi procoagulanti ed insorgenza di emorragie occulte o manifeste

Sindrome di Heide • Correlazione tra stenosi aortica e emorragie gastrointestinali recidivanti di origine non conosciuta descritta da Heide nel 1958 • Sindrome di Heide: associazione di stenosi aortica calcifica, anemia ferrocarenziale ed emorragie da angiodisplasie gastrointestinali • Warkentin formulò una teoria secondo cui stenosi aortica e angiodisplasia sono due condizioni cliniche legate all’età e tra loro non correlate • L’elemento unificante è rappresentato dall’instaurarsi di una sindrome acquisita di VWD

Ipotesi patogenetica sindrome di Heyde ETA’

Angiodisplasia gastrointestinale

Stenosi aortica Aumentata proteolisi dei multimeri ad alto P.M. del vWF Aumentata clearance dei multimeri ad alto P.M. del vWF

Riduzione o assenza dei multimeri ad alto P.M. del vWF

Emorragie gastrointestinali

Sostituzione valvolare aortica Normalizzazione dei multimeri ad alto P.M. del vWF Arresto emorragie

Trattamento delle angiodisplasie Approccio invasivo • Per via endoscopica Termocoagulazione Elettrocoagulazione Laser fotocoagulazione • Infusione di vasopressina • Embolizzazione • Resezione intestinale

Approccio medico • • • • •

Terapia marziale Estro-progestinici Octreotide Talidomide Concentrati di FVIII/vWF

Trattamento delle angiodisplasie • La profilassi a lungo termine con concentrato di FVIII ricco in von Willebrand si è dimostrata efficace e sicura in un paziente affetto da vWD tipo 3 con severe emorragie gastrointestinali recidivanti da angiodisplasie multiple dello stomaco e del colon, refrattarie ad altri trattamenti farmacologici, è può rappresentare un approccio terapeutico utile nei pazienti con severa diatesi emorragica (Coppola,

Haemophilia 2006)

Manifestazioni cliniche coagulopatie congenite rare Emorragie

Fbg

FII

FV

FVI I

FV+FVIII

FX

FXI

FXI II

Epistassi

70%

60%

57%

64%

77%

72%

34%

32%

Menorragia

50%

75%

50%

60%

58%

50%

8%

35%

Ematuria

0%

7%

6%

10%

0%

25%

3%

10%

Gastrointestinali

0%

15%

6%

14%

7%

38%

0%

10%

50%

38%

26%

21%

25%

69%

29%

55%

Ematomi muscolari

0%

38%

29%

12%

7%

66%

32%

58%

SNC

5%

7%

6%

17%

4%

9%

0%

25%

Cordone ombelicale

75%

15%

3%

0%

22%

28%

0%

73%

Post-partum

40%

23%

43%

55%

0%

0%

63%

84%

Cavo orale

70%

46%

57%

66%

51%

0%

55%

48%

Emartri

Trattamento coagulopatie congenite rare • Deficit fattore VII concentrato plasmaderivato FVII fattore VIIattivato ricombinante • Deficit fattore V, fattore XI, fibrinogeno plasma fresco congelato • Deficit Fattore II,fattore X complesso protrombinico plasma fresco congelato • Deficit fattore XIII concentrato plasmaderivato FXIII plasma fresco congelato

Coagulopatie acquisite • Inibitori circolanti (emofilia acquisita, malattia di von Willebrand acquisita) • Paraproteine • Epatopatia • Coagulazione intravascolare disseminata • Deficit di vitamina K (terapia anticoagulante orale)

Terapia anticoagulante orale (TAO) e emorragie • La più importante complicanza della terapia anticoagulante orale • Incidenze emorragie totali maggiori fatali

15 %/anno 4.9%/anno 0.9% /anno (Landefeld, 1993)

• L’incidenza di complicanze emorragiche è più bassa qualora la TAO sia monitorata da parte di un centro di sorveglianza specificatamente preposto a tale attività emorragie maggiori emorragie cerebrali

0.3-0.5%/anno 0.2%/anno

Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico TAO – RISCHIO EMORRAGICO Classificazione degli eventi emorragici Emorragie maggiori  Fatali (dovute all’emorragia) Intracraniche (con conferma TAC o RMN) Intra-oculari (con riduzione del visus) Intra-articolari (articolazioni maggiori) Retroperitoneali (con conferma TAC, RMN o chirurgica) Eventi per i quali è stata necessaria una soluzione chirurgica o qualche procedura invasiva  Eventi che hanno provocato una riduzione dell’emoglobina di 2 g/dl o più, o per i quali è stato necessario trasfondere due o più unità di sangue     

Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico Classificazione degli eventi emorragici Emorragie minori (tutte quelle che non sono maggiori)  Ematuria (macroscopica)         

Ematomi sottocutanei (diametro >5 cm, o in 3 o più sedi) Ematomi muscolari Emorragia rettale (in assenza di causa locale) Menorragia / metrorragia Emorragia gastrointestinale Emottisi Emorragie post-avulsioni che richiedono un intervento Epistassi che richiedono un intervento Altre sedi

Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico Eventi emorragici su 2745 pazienti

 Tutti  Fatali (cerebrali, 4 f.)  Maggiori: • Gastroenteriche • Oculari • Cerebrali • Emartri • Emottisi • Retroperitoneali • Ematuria

153 5 23 7 5 4 3 2 1 1

(7.6% p./a.) (0.25 % p./a.) (1.1 % p./a.)

(Palareti et al. Lancet 1996)

Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico Eventi emorragici su 2745 pazienti

 Tutti  Minori: • Ematuria • Proctorragie • Metrorragie • Emorragie gastroenteriche • Ematomi • Ematomi sottocutanei estesi • Epistassi • Altre o siti multipli • Con 2 episodi emorragici minori • Con 3 episodi di emorragici minori

153 125 32 25 16 14 14 13 2 9 6 4

(7.6% p./a.) (6.2 % p./a.)

(Palareti et al. Lancet 1996)

Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico Altre malattie e fattori di rischio associati          

Ipertensione arteriosa Neoplasie Diabete Nefropatie Storia di emorragia gastroenterica Malattia gastroenterica Insufficienza renale Pneumopatie Lupus Anticoagulant Altre: - Epatopatia cronica - Insufficienza cardiaca - Fibromatosi uterina - Trombocitopenia - Malattia di von Willebrand

25 20 10 7 6 5 4 4 3 2 2 2 1 1

(Palareti et al. LANCET 1996)

Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico Principali fattori di rischio per emorragie in corso di TAO        

Intensità dell’effetto anticoagulante (INR > 4.5) Età (>75 anni) Farmaci concomitanti (FANS) Patologie associate Inizio della TAO (primi 90 giorni) Durata della TAO Indicazioni per la TAO (patologie arteriose vs.venose) Assistenza e sorveglianza (compliance)

Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico

Cause di sovradosaggio        

Interazioni farmacologiche Alcoolismo Epatopatia Diarrea o malattie intercorrenti (febbre) Variazioni drastiche della dieta Errore di assunzione di dose di anticoagulante Posologia della TAO eccessiva Errore di laboratorio

TAO e terapia antipiastrinica • L’associazione terapia antipiastrinica + TAO aumenta il rischio di complicanze emorragiche

Farmaci antipiastrinici: • ASA • Clopidogrel • Ticlopidina • Dipiridamolo

TAO e Terapia antipiastrinica Rischio di emorragie gastrointestinali N di casi (%)

N. Di controlli (%)

RR

Warfarin

281 (7.0)

1130 (2.8)

1.94

Clopidogrel

160 (4.0)

532 (1.3)

1.67

ASA

1122 (27.9)

7350 (18.3)

1.39

FANS

678 (16.8)

3707 (9.2)

1.78

Inibitori COX-2

129 (3.2)

630 (1.2)

1.64

Warfarin+ASA

48 (1.2)

82 (0.2)

6.48

Warfarin + FANS

30 (0.7)

53 (0.1)

4.79

Warfarin + inibitori COX-2

6 (0.2)

9 (0.0)

2.60

Clopidogrel + ASA

73 (1.8)

133 (0.3)

3.90

Delaney, CMAJ 2007

TAO e Terapia antipiastrinica Emorragie maggiori

(n=1848) %

(n=5818) %

RR

Warfarin + Clopidogrel

11 (0.6)

11 (0.2)

2.9

Warfarin + Dipiridamolo

34 (1.8)

85 (1.5)

1.5

Warfarin +ASA

165 (8.9)

381 (6.5)

1.6

Emorragie gastrointestinali

(n=537) %

(n=1684) %

6 (1.1)

4 (0.2)

3.6

12 (2.2)

24 (1.4)

2.2

Warfarin +ASA

56 (10.4)

105 (6.2)

2.1

Altre emorragie

(n=1311)

(n=4134)

5 (0.4)

7 (0.2)

2.4

22 (1.7)

61 (1.5)

1.3

109 (8.3)

276 (6.7)

1.4

Warfarin + Clopidogrel Warfarin + Dipiridamolo

Warfarin + Clopidogrel Warfarin + Dipiridamolo Warfarin +ASA

Schalekamp, Thromb Haemost 2008

TAO e Terapia antipiastrinica • L’uso di farmaci antipiastrinici aumenta il rischio di ospedalizzazione per emorragie maggiori tra i pazienti che assumono contestualmente i dicumarolici • L’associazione del clopidogrel ai dicumarolici aumenta il rischio di emorragie maggiori e soprattutto emorragie del tratto gastrointestinale superiore • L’ assunzione combinata di clopidogrel e dicumarolici non è probabilmente più sicura rispetto all’associazione dicumarolici + ASA

Schalekamp, Thromb Haemost 2008

Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico

• I pazienti in TAO hanno un rischio quasi triplicato di ospedalizzazione per emorragie del tratto gastrointestinale superiore

• Tale rischio aumenta con l’uso concomitante di altri farmaci (ASA, FANS, corticosteroidi)

(Johensen, Thromb Haemost 2001)

Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico

• Diagnosi di sede viene più facilmente formulata in caso di emorragia del tratto gastrointestinale superiore (81%) vs. emorragie del tratto gastrointestinale inferiore (52%) • Anche dopo un’attento iter diagnostico nel 47% di tutti gli episodi emorragici: nessun focolaio emorragico identificato • L’assenza di una diagnosi di sede non sempre costituisce un fattore prognostico negativo (assenza di riscontro di lesioni precancerose o cancerose nel follow-up di 40 mesi) • Mortalità associata con EGI: < 2% (Wilcox et al, Am J Med 1988)

Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico

• Incidenza di emorragie a rischio di vita in corso di TAO : rara Studio condotto su 1999 pazienti in TAO: • 32 pazienti con emorragia a rischio di vita (0.83 eventi/100 paz/anno • Nel 66% dei casi :Emorragia gastrointestinale • Nel 44% dei casi: storia pregressa di EGI o di ulcera peptica

Gestione emorragie gastrointestinali in corso di TAO Opzioni terapeutiche Vitamina K1 Plasma Fresco Congelato Complesso protrombinico

Gestione emorragie gastrointestinali in corso di TAO Emorragia minore Senza sovradosaggio del PT-INR Ricercare possibili cause locali Eventuale riduzione della dose della TAO o sospensione temporanea Con sovradosaggio del PT-INR Vit. K1 2 gtt. per os Controllo dopo 24 h

Gestione emorragie gastrointestinali in corso di TAO Vitamina K1 Inconvenienti

 Lenta normalizzazione del valore di INR (anche dopo 24 ore)  Possibile induzione di resistenza alla TAO, in caso di dosi elevate, per un periodo variabili  Rischio di reazioni anafilattoidi in seguito alla somministrazione endovenosa

Gestione emorragie gastrointestinali in corso di TAO Plasma fresco congelato • Rappresenta la forma più fisiologica di sostituzione di deficit emocoagulativi acquisiti • Ampio profilo di sicurezza rispetto al rischio di trasmissione di infezioni Inconvenienti  Variabile contenuto di fattori della coagulazione vitamina Kdipendenti  Necessità di infondere volumi rilevanti  Perdita di tempo per il relativo lungo periodo tra scongelamento del plasma ed infusione  Tempo necessario all’infusione

Gestione emorragie gastrointestinali in corso di TAO Concentrato Complesso Protrombinico Miglioramento immediato dei parametri della coagulazione Inconvenienti 

Rischio di tromboembolismo e CID



Non contiene il fattore VII

Gestione emorragie gastrointestinali in corso di TAO Emorragia maggiore Sospensione della terapia anticoagulante orale Controllo del PT-INR Infusione di vitamina K1, al dosaggio di 10 ml in 100 ml di soluzione fisiologica in almeno 30 minuti Infusione di concentrato del complesso protrombinico (CCP) con i seguenti dosaggi: • 20 UI/Kg di peso corporeo se INR < 2.0

• 30 UI/Kg di peso corporeo se INR 2.0-3.0 • 50 UI/kg di peso corporeo se INR > 4.0 Dose complessiva da infondere in 15-20 minuti

Gestione emorragie gastrointestinali in corso di TAO Emorragia maggiore In alternativa, e solo se il CCP non è disponibile, infusione di plasma fresco congelato (PFC) al dosaggio di 15 ml/Kg

Ricontrollare PT-INR normalizzazione

per

documentare

Profilassi con eparina a basso peso molecolare

la

sua

Coagulazione intravascolare disseminata (DIC)

Sindrome tromboemorragica sistemica associata a disordini clinici ben definiti

Condizioni cliniche associate a DIC Infezioni

Sepsi da batteri Gram - e Gram +, Virus, Miceti, Protozoi, Rickettsie

Gravi necrosi tessutali

Politraumi, lesioni da schiacciamento, ustioni, interventi chirurgici, pancreatite acuta, epatite acuta fulminante

Complicanze Ostetriche

Embolia da liquido amniotico, abruptio placentae, aborto settico, tossiemia gravidica

Neoplasie

Adenocarcinomi metastatizzati, Sindromi mieloproliferative

Sostanze tossiche

Veleni di serpenti, farmaci, anfetamine

Emolisi

Gravi reazioni trasfusionali, emolisi autoimmuni

Vasculopatie

Sindrome di Kasabach-Merritt, gravi aneurismi aortici

Meccanismo patogenetico della DIC Noxa patogena Attivazione sistemica della coagulazione Deposizione di fibrina generalizzata Trombosi microvascolare

Danno di organo

Consumo di piastrine e fattori coagulazione

Piastrinopenia e deficit fattori coagulazione

Emorragie

DIC Manifestazioni emorragiche: • • • • • •

Porpora,ecchimosi, sanguinamenti da venopunture Ematomi muscolari Ematuria Emorragie gastrointestinali Emorragia cerebrale Sanguinamenti dopo procedure invasive

Trattamento DIC • Trattamento della patologia di base • Le trasfusioni di plasma fresco congelato e di piastrine non dovrebbero essere eseguite esclusivamente sulla base dei parametri di laboratorio, e dovrebbero essere riservate ai pazienti che presentano emorragie o sono a rischio di emorragie

Levi et al, BJH 2009

Trattamento DIC • Nei pazienti con DIC ed emorragia in atto o ad alto rischio emorragico, la trasfusione di concentrati piastrinici va considerata in presenza di valori di piastrine < 50.000/uL • Nei pazienti con DIC che presentano un allungamento del PT e APTT, la somministrazione di plasma fresco congelato (15-20 ml/Kg) è indicata in presenza di emorragie in atto o in preparazione a procedure invasive Levi et al, BJH 2009

Trattamento DIC • Quando la trasfusione di plasma fresco congelato non è possibile per il pericolo di sovraccarico cardiocircolatorio, si deve considerare l’utilizzo di concentrati di fattori, come il complesso protrombinico,che comunque corregge solo parzialmente il difetto,perché contiene solo alcuni fattori • In presenza di severa ipofibrinogenemia (< 1 g/L) che persiste nonostante l’infusione di plasma, si può considerare l’infusione di crioprecipitati o concentrati di fibrinogeno Levi et al, BJH 2009

Trattamento DIC • In pazienti con DIC e manifestazioni trombotiche, deve essere considerata la somministrazione di eparina, preferendo l’eparina non frazionata in infusione endovenosa continua • In assenza di emorragia in atto o piastrinopenia è da considerare la profilassi antitrombotica con eparina a basso peso molecolare

Levi et al, BJH 2009

Trattamento DIC

• In generale i pazienti con DIC non dovrebbero essere trattati con agenti antifibrinolitici, tranne in quelle patologie caratterizzate da una condizione di iperfibrinolisi (leucemia acuta promielocitica, carcinoma prostatico metastatizzato) con severa emorragia

Levi et al, BJH 2009

Grazie dell’ attenzione